誰會是AMD治療領(lǐng)域的下一個(gè)贏家？

       年齡相關(guān)黃斑病變（AMD）通常認(rèn)為是與年齡增長相關(guān)的眼部疾病，是最常見的眼部疾病之一，多發(fā)于中老年人，因在視網(wǎng)膜的黃斑上形成玻璃疣或脈絡(luò)新生血管，最終導(dǎo)致不可逆的視覺喪失，這兩類病變分別被稱為干性和黃斑病變和濕性（新生血管）黃斑病變，多數(shù)AMD以干性AMD開始，然后10-20%的患者進(jìn)展為濕性AMD（wAMD），前者的發(fā)病率是后者的五倍且缺乏有效治療手段。

       wAMD國際治療市場先驅(qū)者

       wAMD病因復(fù)雜但以脈絡(luò)新生血管為主要特點(diǎn)，目前治療市場由三大VEGF抑制劑主導(dǎo)，均采用intravitreal injections玻璃體腔內(nèi)注 (IVT)。首個(gè)被批準(zhǔn)用于wAMD的VEGF的aptamer藥物pegaptanib在2004年上市，因療效有限而市場表現(xiàn)不佳。2005年首個(gè)抗VEGFA單抗Avastin（bevacizumab）在美國獲批，兩年后諾華和羅氏聯(lián)合研發(fā)的Lucentis（ranibizumab）上市，于此同時(shí)眼科專家們也開始使用較為便宜的Avastin超適應(yīng)癥用于眼科疾病。

       2007年底，羅氏提出出于安全考慮需要限制Avastin超適應(yīng)癥用于眼科疾病，但實(shí)際上羅氏一方為了保持ranibizumab的高定價(jià)（ranibizumab[$1950/dose]and bevacizumab[$50-75/dose]）并沒有將Avastin推向眼科使用的意向。Ranibizumab逐年在眼科適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)展，包括涉及新生血管生成性四大眼科疾?。簑AMD、糖尿病性黃斑水腫（DME）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管（pmCNV）。其中AMD和DME是兩大主要是適應(yīng)癥，市場大概各占一半。

       拜耳和再生元在2013年推出了VEGF融合蛋白Eylea（aflibercept），其活性高于單抗藥物L(fēng)ucentis和Avastin，且注射次數(shù)更少（每兩月一針，Lucentis要每月一針）。

       國內(nèi)企業(yè)wAMD藥物臨床在研情況

       抗血管生成眼科市場三足鼎立的局面在中國被康柏西普打破。康弘藥業(yè)自主研發(fā)的VEGF融合蛋白，作用機(jī)制與aflibercept類似，以wAMD作為首發(fā)適應(yīng)癥于2013年12月在中國上市，之后在2017和2019年分別被批準(zhǔn)用于pmCNV和DME，目前RVO, CNV和wAMD（美國）處于臨床III期階段。在中國wAMD領(lǐng)域目前的主要競爭者是 ranibizumab（雷珠單抗），主要優(yōu)勢在于療效、用藥便利和更為經(jīng)濟(jì)。根據(jù)2015年發(fā)布的一個(gè)康柏西普對比雷珠單抗用于中國wAMD患者的成本效益分析，若成本只納入兩個(gè)藥本身的治療費(fèi)用，增量成本收益比ICER為-3,464,000元/QALY，說明康柏西普每質(zhì)量調(diào)整生命年QALY少的優(yōu)勢的基礎(chǔ)上花費(fèi)更低。2018年康柏西普銷售額達(dá)8.82億元，與雷珠單抗分割國內(nèi)抗新生血管眼藥市場。

       目前中國也有不少藥企正在進(jìn)行以wAMD為適應(yīng)的臨床試驗(yàn)，但大多處于臨床I/II期。

       wAMD治療的更多可能性

       wAMD治療還存在未滿足的臨床需求，從用藥方式上看，玻璃體腔內(nèi)注是病人用藥的一個(gè)非常大障礙，所以較少的注射次數(shù)是個(gè)很大的競爭優(yōu)勢；從發(fā)病機(jī)制上看，wAMD是多因素疾病，VEGF升高導(dǎo)致血管增生只是其中一個(gè)因素，在這個(gè)基礎(chǔ)之上還有其他治療策略的探索。

       VEGF靶點(diǎn)仍是研發(fā)主要方向

       目前III期的產(chǎn)品還是以VEGF-A靶點(diǎn)為主，包括通過制劑手段提高有效性和減少給藥間期為目的的新藥和VEGF抑制劑生物類似物。

       ——從參與的公司來看，諾華和羅氏還是wAMD市場的頂級玩家，諾華手握Visudyne 和ranibizumab的除美國外地區(qū)的銷售權(quán)，加上正在申請上市的Brolucizumab，人源化單鏈抗體片段（scfv），提高藥物遞送率，諾華為其用上了優(yōu)先審評券。羅氏目前以Avastin和ranibizumab（美國銷售權(quán)）鞏固了在AMD的地位，除了ranibizumab新劑型玻璃體植入物以更穩(wěn)定遞送藥物，處于臨床III期的Faricimab是靶向VEGF-A 和血管生成素-2 (Ang-2)的雙抗，Ang-2被認(rèn)為在AMD中與炎癥和血管滲透性有關(guān)。已經(jīng)被艾伯維收購的艾爾建早就在糖尿病性黃斑水腫和青光眼等眼科建立市場基礎(chǔ)，但是第一次進(jìn)入wAMD市場，Abicipar pegol是靶向VEGF-A的Designed ankyrin repeat proteins (DARPins)，即經(jīng)設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)蛋白，屬于抗體類似物，具有分子量小、高效力、高穩(wěn)定性、高親和力等優(yōu)勢。

       ——通過制劑手段改進(jìn)療效持續(xù)時(shí)間主要有兩個(gè)產(chǎn)品：KSI-301是Kodiak Sciences的 antibody biopolymer conjugate (ABC) 平臺開發(fā)的玻璃體腔內(nèi)注射的內(nèi)VEGF抗體，延長眼內(nèi)半衰期，從而患者只需要3、4或者5個(gè)月用藥一次；GB-102是Graybug Vision開發(fā)的玻璃體腔內(nèi)植入的舒尼替尼（小分子VEGFR-123抑制劑）長效微球埋植劑，包含了生物可吸收的mPEG-PLGA微粒，其中mPEG親水性成分可以減少通常與PLGA眼部給藥相關(guān)的炎癥，蘋果酸舒尼替尼微球逐漸釋放并生物降解成乳酸和乙醇酸，能從體內(nèi)自然清除。

       ——外用眼藥水給藥也是研究熱點(diǎn)之一，雖然就目前wAMD相關(guān)疾病靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)看，不太可能只用外用眼藥水來進(jìn)行治療，但目前的策略可以通過在降低IVT治療的頻率的同時(shí)使用無創(chuàng)給藥的方式來對病情更好的管理。目前臨床研究早期階段的兩個(gè)藥物：PAN-90806是VEGFR2受體小分子抑制劑，和VEGF單抗不同的是阻斷受體的同時(shí)不與VEGF-A結(jié)合，可以直接外用的眼藥水；SF0166氟化的選擇性的整合素αvβ3抑制劑，整合素在VEGF上下游都起作用，對其的抑制能阻斷VEGF-A，VEGFR-2磷酸化和VEGF刺激的內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，增殖和遷移等，氟成分使得局部給藥的眼藥水能不需要IVT，而是通過鞏膜進(jìn)入視網(wǎng)膜。

       ——基因療法也積極探索為VEFR抑制劑提供“一勞永逸”的辦法，目前進(jìn)展較快的三個(gè)產(chǎn)品，其中兩個(gè)都以腺病毒AAV8為載體表達(dá)VEGF抑制劑：Regenxbio公司的RGX-314為視網(wǎng)膜下注射，Adverum生物科技公司的ADVM-022是玻璃體腔內(nèi)注射，視網(wǎng)膜下遞送藥物視可提供更大范圍的視網(wǎng)膜覆蓋和更高的蛋白質(zhì)表達(dá)，可能導(dǎo)致更高和更持久的基因表達(dá)，但操作的位置和準(zhǔn)確度對醫(yī)生的要求很高，對結(jié)果影響也比較大。Oxford Biomedica的OXB-201則選擇以慢病毒為載體遞送兩種基因表達(dá)兩個(gè)抗血管生成的蛋白：內(nèi)皮抑素和血管抑素。

        VEGF-A抑制劑復(fù)發(fā)wAMD患者人群

雖然VEGF抑制劑廣泛運(yùn)用于wAMD的治療，但是仍有50%的患者復(fù)發(fā)，更多靶向其他靶點(diǎn)的藥物還處于臨床I/II期階段，其中以復(fù)發(fā)于VEGF-A抑制劑的wAMD為目標(biāo)人群，主要是與VEGF抑制劑聯(lián)用:

       OPT-302靶向VEGF家族的另外兩個(gè)蛋白VEGF-C/D的融合蛋白,與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)用用于初治wAMD患者以更全的阻斷VEGF信號通路。

       DE-122 (carotuximab)是靶向endoglin內(nèi)皮糖蛋白的的單抗，這種蛋白通常在血管生成過程中在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在VEGF被抑制后會表達(dá)會持續(xù)上調(diào)，同時(shí)VEGF和endoglin能更有效的抑制血管生成。

       ICON-1是靶向Tissue Factor (TF) 組織因子的單抗，組織因子在凝血級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用，但當(dāng)其過表達(dá)時(shí)會引起炎癥和血管生成，在多種疾病中起關(guān)鍵作用，包括wAMD和癌癥。

       干性AMD藥物的研發(fā)進(jìn)展

       現(xiàn)在沒有一款藥物批準(zhǔn)用于干性AMD，是眼科治療領(lǐng)域一個(gè)巨大的未開拓的市場， Geographic atrophy 地圖樣萎縮（GA）是干性AMD的晚期形式，處于這個(gè)疾病階段的患者已經(jīng)存在明顯的視力損害且有繼續(xù)惡化的風(fēng)險(xiǎn)，較處于疾病早期的患者結(jié)果治療的意愿更大。目前處于臨床研發(fā)階段的GA-AMD以減緩疾病惡化為目的，主要有靶向補(bǔ)體系統(tǒng)和氧化應(yīng)激相關(guān)的機(jī)制。

       補(bǔ)體系統(tǒng)由一系列源自肝 臟的可溶性蛋白質(zhì)組成，在根除外來入侵者中起著關(guān)鍵作用。系統(tǒng)的激活導(dǎo)致細(xì)胞溶解膜攻擊復(fù)合物（MAC）的產(chǎn)生，導(dǎo)致靶細(xì)胞通過細(xì)胞裂解而死亡。AMD發(fā)病機(jī)制與補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)聯(lián)的研究源自于在患者血液中檢測到補(bǔ)體激活的產(chǎn)物且與有補(bǔ)體相關(guān)基因突變。

       補(bǔ)體因子C3在補(bǔ)體系統(tǒng)中處于中心調(diào)控位置，APL-2是專注于炎癥補(bǔ)體系統(tǒng)研究的Apellis Pharmaceuticals唯一一個(gè)臨床在研產(chǎn)品，是與聚乙二醇（PEG）聚合物綴合的合成環(huán)肽，其特異性結(jié)合補(bǔ)體因子C3以抑制其激活所引起的炎癥反應(yīng)，兩種給藥方式，其中皮下注射劑型對標(biāo)的是重磅炸 彈藥物Eculizumab的適應(yīng)癥，IVT給藥主要用于GA處于臨床III期。

       補(bǔ)體因子C5位于C3的下游位置，Zimura (avacincaptad pegol)抑制補(bǔ)體因子C5的切割和末端片段C5a和C5b的形成，以減少調(diào)控炎癥的多種蛋白的激活并減緩視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞RPE變性。從機(jī)制上抑制C5可能被認(rèn)為不能有效的減緩GA疾病進(jìn)展。

       Allegro Ophthalmics公司開發(fā)的針對干性AMD和DME開發(fā)的整合素抑制劑risuteganib，整合素在受到氧化應(yīng)激后會上調(diào)，并增加VEGF和ANG-2受體的敏感度，其能選擇性的靶向三種整合素受體：分別是與血管生成和滲漏有關(guān)的αvβ5，α5β1，和與炎癥相關(guān)的αMβ2。在2019年6月完成的40名中期（早于GA階段）干性AMD患者試驗(yàn)結(jié)果顯示陽性。