真實(shí)世界研究：大勢(shì)所趨下誰(shuí)將成為下一位獲批“先鋒”？

       一、真實(shí)世界研究數(shù)量逐年上升

       截至2019年9月，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在ClinicalTrials上，以“Real world”相關(guān)關(guān)鍵詞登記在冊(cè)的研究達(dá)到 1700 多項(xiàng)，其中來(lái)自中國(guó)的研究登記超過(guò)180 項(xiàng)，涉及腫瘤、心血管、內(nèi)分泌、肝病和不良藥物事件等多個(gè)領(lǐng)域。

       從趨勢(shì)上看，來(lái)自中國(guó)的研究登記逐年上升，其中在 2017 年登記量出現(xiàn)了一個(gè)峰值。這不僅得益于近年來(lái)國(guó)內(nèi)外不斷更新完善的真實(shí)世界研究法規(guī)，為真實(shí)世界研究明確了更有序與寬松的政策環(huán)境，同時(shí)隨著大數(shù)據(jù)、AI、物聯(lián)網(wǎng)技術(shù)與數(shù)據(jù)規(guī)范化認(rèn)知的發(fā)展，為突破數(shù)據(jù)壁壘，打通構(gòu)建統(tǒng)一的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制提供了可能。

       圖 2004—2019年我國(guó)研究登記的數(shù)量變化情況

       二、真實(shí)世界研究將迎來(lái)更大機(jī)遇

       1. 政策方面

       從美國(guó)和中國(guó)的政策上不難看出，真實(shí)世界研究相關(guān)的政策風(fēng)向明顯。2018年 8 月，吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)和中國(guó)胸部腫瘤研究協(xié)作組(CTONG)發(fā)布了中國(guó)首個(gè)真實(shí)世界研究指南《2018年中國(guó)真實(shí)世界研究指南》。意味著“如何將真實(shí)世界證據(jù)納入到我國(guó)藥物研發(fā)和監(jiān)督?jīng)Q策中”開(kāi)始成為監(jiān)督管理層未來(lái)重點(diǎn)推動(dòng)解決的問(wèn)題。

       2019年5月，中國(guó)藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（意見(jiàn)稿），提出了明確了真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)用場(chǎng)景，意味著“如何將真實(shí)世界證據(jù)納入到我國(guó)藥物研發(fā)和監(jiān)督?jīng)Q策中”開(kāi)始成為監(jiān)督管理層未來(lái)重點(diǎn)推動(dòng)解決的問(wèn)題。

       表1 美國(guó)和中國(guó)相關(guān)政策發(fā)布情況

       2.技術(shù)端

       在真實(shí)世界研究中，如何將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為真實(shí)世界證據(jù)？這其中數(shù)據(jù)的相關(guān)性、可靠性、可溯源性及其關(guān)鍵[2]。我國(guó)醫(yī)療數(shù)量很大，加上就診醫(yī)院、地域的不同，易形成信息孤島，沒(méi)有完整體系。同時(shí)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化程度不足，類型多記錄不全。[3]如何構(gòu)建打通數(shù)據(jù)壁壘，將更多維數(shù)據(jù)形成全面的數(shù)據(jù)鏈條，構(gòu)建數(shù)據(jù)規(guī)范體系一直是急需探討與解決的重要課題。

       2019年 7月，中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟（ChinaREAL）在《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》上刊登了通過(guò)嚴(yán)格的方法和流程制作的首批真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究技術(shù)規(guī)范，為構(gòu)建真實(shí)世界數(shù)據(jù)體系提供參考依據(jù)。

       與此同時(shí)，醫(yī)療各行業(yè)協(xié)會(huì)也積極利用協(xié)會(huì)優(yōu)勢(shì)，嘗試通過(guò)項(xiàng)目打通數(shù)據(jù)壁壘，如由國(guó)家癌癥中心、北京腫瘤學(xué)會(huì)共同發(fā)起的中國(guó)首個(gè)I-IIIA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）真實(shí)世界研究項(xiàng)目，針對(duì)全國(guó)各省級(jí)腫瘤醫(yī)院共計(jì)30 家，全面收集不同經(jīng)濟(jì)情況、不同生活環(huán)境、不同診療觀念前提下患者的治療數(shù)據(jù)[6]。

       由中國(guó)中藥協(xié)會(huì)、成都中醫(yī)藥大學(xué)主辦的太極藿香正氣液百萬(wàn)例真實(shí)世界研究（北京）項(xiàng)目，針對(duì)藿香正氣液的臨床運(yùn)用，將通過(guò)非隨機(jī)對(duì)照研究方式注冊(cè)登記研究100萬(wàn)例真實(shí)案例，將由全國(guó)各級(jí)醫(yī)院、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、診所共同完成，基于注冊(cè)登記微信端平臺(tái)收集研究數(shù)據(jù)。

       三、真實(shí)世界研究最有價(jià)值案例剖析

       （一）前瞻性真實(shí)世界研究：貝伐珠單抗療效與安全性分析

       2018 年10月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）新近批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NS-NSCLC）的一線治療。本次獲批得益于在中國(guó)開(kāi)展的3 項(xiàng)針對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）真實(shí)世界研究[7-8]，研究報(bào)道顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療療效和安全性良好。

       1.具體研究案例

       （1）山東省腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)入組 1352 例患者（2012年1月—2014年10月）的真實(shí)世界研究顯示：接受貝伐珠單抗+化療一線NSCLC治療的患者，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）和中位總生存期（mOS）分別為11.5 和 17.0 個(gè)月，而單純接受化療的患者，mPFS和 mOS 分別為 7.0 和 14 個(gè)月（P<0.01）。

       （2）江蘇省腫瘤醫(yī)院真實(shí)世界研究證明：貝伐珠單抗+培美曲塞/鉑類藥物對(duì)中國(guó)進(jìn)展期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者療效顯著，且不良反應(yīng)可接受：與培美曲塞-鉑類雙聯(lián)化療（Pem-Pt）方案比較，貝伐珠單抗聯(lián)合 Pem-Pt（B+Pem-Pt）方案治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)（11.0 vs 6.6 個(gè)月；P< 0.0001），且 ORR 值更高（63.5% vs 20.8%）。

       （3）中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的真實(shí)世界研究：將 149 例符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的患者分為 B+治療組（含貝伐珠單抗的一線NSCLC治療方案）62 例，不含-B 治療組（不含貝伐珠單抗治療方案）87 例?？傮w人群中，B+治療組的中位PFS 顯著長(zhǎng)于不含-B 治療組（9.7 vs 7.0 個(gè)月；P< 0.05）。研究證實(shí)多種細(xì)胞**藥物（包括紫杉醇、多西他賽、培美曲塞、吉西他濱和長(zhǎng)春瑞濱）其中一種聯(lián)合鉑類+貝伐珠單抗作為一線及維持治療均可取得更佳療效，仍具有良好可耐受性。

       2.案例分析

       全方位多角度的證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。這為藥物擴(kuò)展新適應(yīng)癥的審評(píng)審批道路上，真實(shí)世界研究該如何進(jìn)行，真實(shí)世界證據(jù)該如何使用提供了參考。

       （1）數(shù)據(jù)納入：盡可能涵蓋真實(shí)世界更多樣化的患者，貼近真實(shí)場(chǎng)景。這3項(xiàng)研究分別采集了三個(gè)不同醫(yī)院不同時(shí)間不同規(guī)模的患者數(shù)據(jù)。

       （2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)：對(duì)患者基線特診進(jìn)行了隊(duì)列區(qū)隔，并分別對(duì)不同隊(duì)列進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證對(duì)于基于患者的臨床基線特征，在多種不同分類標(biāo)準(zhǔn)的患者亞組中進(jìn)行不同治療方案的療效分析。

       （二） 回顧性真實(shí)世界研究

       2019年4月4日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了其IBRANCE? (palbociclib， PAL )新適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，聯(lián)合一種芳香酶抑制劑或者氟維司群用于治療男性HR+、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

       此次FDA批準(zhǔn)主要基于美國(guó)電子健康記錄數(shù)據(jù)，以及IQVIA保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、腫瘤大數(shù)據(jù)公司Flatiron的乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)和輝瑞全球安全性數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的Ibrance上市后在真實(shí)世界的男性患者用藥數(shù)據(jù)，而非臨床試驗(yàn)或臨床表現(xiàn)評(píng)價(jià)。

       1.具體研究案例

       由于男性乳腺癌（male breast cancer，mBC）比較罕見(jiàn)，因此針對(duì)該人群進(jìn)行的隨機(jī)臨床研究的入組難度極大。該研究采取兩種平行方法：

       （1）對(duì)IQVIA Inc的藥房和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，觀察mBC患者在PAL+ ET（芳香酶抑制劑或氟維司群）的治療模式和持續(xù)時(shí)間

       （2）對(duì)Flatiron Health數(shù)據(jù)庫(kù)中電子健康記錄數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，以了解PAL + ET聯(lián)合治療 和 ET單獨(dú)治療的真實(shí)臨床反應(yīng)，并通過(guò)Kaplan-Meier法估計(jì)中位治療時(shí)間（mDOT）。

       2. 案例研究結(jié)果

       （1）在2015年2月—2017年4月IQVIA數(shù)據(jù)集中有12.9% （147/1139 ）mBC患者接受PAL + ET治療，將其定為所有治療線的PAL + ET組。與非PAL組（n = 214; 8.5 vs 4.3mo）比較，PAL+ET隊(duì)列（n=37）中第一線設(shè)置中的mDOT在數(shù)值上更長(zhǎng)。特別是，PAL +來(lái)曲唑（LET; n=26）的第一線設(shè)置中的mDOT比單獨(dú)使用LET（n = 63; 9.4 vs 3.0 mo）更長(zhǎng)[9]。

       （2）在2015年2月—2017年7月期間的Flatiron Health數(shù)據(jù)集結(jié)果顯示：PAL+ ET組在所有針對(duì) mBC 患者治療線中的真實(shí)世界響應(yīng)率為33.3％，其中包括 2個(gè)完整響應(yīng)（CR）和 2個(gè)部分反應(yīng)（PR）；單獨(dú)ET組人群（n=8）僅為12.5％（0個(gè)CR，1個(gè)PR）。

       3. 案例分析

       2018年美國(guó)新發(fā)mBC約 2500 例，真實(shí)世界研究納入人數(shù)超200 例，樣本占比新發(fā)病例超過(guò) 8%，相比傳統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在時(shí)效上是真實(shí)患病人群的證據(jù)體現(xiàn)。罕見(jiàn)病由于納入目標(biāo)患者困難極大，使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)做研究將有更有獲批機(jī)會(huì)。

       相比國(guó)外，國(guó)內(nèi)目前批準(zhǔn)的真實(shí)世界研究仍基于PRCT 試驗(yàn)下的研究結(jié)果，對(duì)于回顧性歷史資料或得的證據(jù)未有案例支撐可獲得NMPA 認(rèn)可，因此中國(guó)真實(shí)世界研究將如何發(fā)現(xiàn)，回顧數(shù)據(jù)可否提升在中國(guó)的證據(jù)價(jià)值，值得我們期待。

       三、真實(shí)世界研究：大勢(shì)所趨下誰(shuí)將成為下一位獲批“先鋒”？

       根據(jù)ClinicalTrials 注冊(cè)登記的中國(guó)研究完成時(shí)間分布，預(yù)計(jì)2018 —2022 年將出現(xiàn)真實(shí)世界研究結(jié)論發(fā)布的井噴。

       圖 注冊(cè)登記的中國(guó)研究完成時(shí)間分布

       從2019年5 月國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》中關(guān)于界定的 RWE 數(shù)據(jù)要求、應(yīng)用場(chǎng)景和試驗(yàn)設(shè)計(jì)、突破性來(lái)看，本文將重點(diǎn)關(guān)注以下兩大研究的成果。

       （一）康萊特治療癌癥惡病質(zhì)的前瞻性多中心實(shí)際研究（10 萬(wàn)+人群數(shù)據(jù)）

       1. 研究?jī)?nèi)容

       于2018年8月—2020年3月，計(jì)劃納入約100 000名在640家中國(guó)參與醫(yī)院就診，病理或細(xì)胞學(xué)診斷為肺癌、肝癌、胰 腺癌或胃癌，并接受康萊特注射液和膠囊序貫治療的癌癥惡病質(zhì)患者，觀察康萊塔注射液/膠囊在中國(guó)癌癥惡病質(zhì)患者中的有效性和安全性。主要終點(diǎn)：總體生存。

       2. 推薦理由

       該項(xiàng)研究作為藥品上市后的再評(píng)價(jià)。數(shù)據(jù)量極大，有明確的納入的標(biāo)準(zhǔn)，與 NMPA推薦的審批案例較為相似。但是對(duì)于數(shù)據(jù)質(zhì)量保證并沒(méi)有做詳細(xì)闡述，過(guò)程中數(shù)據(jù)來(lái)源、缺失數(shù)據(jù)處理與質(zhì)控過(guò)程，需要進(jìn)一步詳細(xì)描述。

       （二）用于治療晚期實(shí)體瘤的抗PD-1 / PD-L1抗體的真實(shí)世界研究（回顧數(shù)據(jù)+高相關(guān)度數(shù)據(jù)）

       1. 研究?jī)?nèi)容

       收集2015—2019年中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為晚期實(shí)體瘤，并接受抗PD-1 / PD-L1抗體治療的患者病例記錄，結(jié)果共納入400 名患者記錄，提取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、腫瘤特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療史和不良反應(yīng)等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，分析抗PD-1 / PD-L1抗體治療的有效性和安全性，探討預(yù)后相關(guān)因素晚期實(shí)體瘤。研究終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）[時(shí)間范圍：6個(gè)月]。

       2. 推薦理由

       回顧性真實(shí)世界研究驗(yàn)證藥物上市后藥品再評(píng)價(jià)。與基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的設(shè)計(jì)研究不同，回顧性數(shù)據(jù)在數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)化部分存在較大難度。該項(xiàng)目由合作數(shù)據(jù)公司提供數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化支持，但具體是否能符合藥監(jiān)局及數(shù)據(jù)質(zhì)控要求還有待進(jìn)一步研究過(guò)程的披露。

       四、展望

       隨著政策端的逐步完善與技術(shù)端的規(guī)范突破，勢(shì)必有更多的研究項(xiàng)目將目前的RWD形成RWE。如何才能使得 RWD 形成更有價(jià)值的 RWE 呢？經(jīng)典真實(shí)世界研究案例為開(kāi)展真實(shí)世界研究提供了思路。

       截至發(fā)稿前，我國(guó)NMPA（原CFDA） 尚未審批通過(guò)利用回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物研究的更新結(jié)果，由于我國(guó)醫(yī)療數(shù)據(jù)還沒(méi)有通過(guò)的標(biāo)準(zhǔn)記錄格式，導(dǎo)致數(shù)據(jù)處理難度極大，基于此，國(guó)際上涌現(xiàn)出了為藥物研究提供更便捷的數(shù)據(jù)質(zhì)控的第三方大數(shù)據(jù)平臺(tái)服務(wù)。

       數(shù)據(jù)質(zhì)量控制規(guī)范一定程度上推動(dòng)了大數(shù)據(jù)平臺(tái)發(fā)展，同時(shí)基于更規(guī)范化的數(shù)據(jù)通用標(biāo)準(zhǔn)，也使得在符合真實(shí)世界的研究基礎(chǔ)上，擴(kuò)大了回顧數(shù)據(jù)分析的證據(jù)效力，加速了藥品審批。