有望成為Best in class的降糖新藥盛格列汀，到底好在哪里？

       上個(gè)月，盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)（蘇州）有限公司在宣布完成Pre-A輪融資消息時(shí)表示，自家的拳頭產(chǎn)品盛格列汀將有望成為同類（Best-in-class）產(chǎn)品。

       盛格列汀是腸促胰島素類DPP-4抑制劑降糖新藥。自默沙東在2006年將全球首款DPP-4抑制劑西格列汀推上美國(guó)市場(chǎng)以來，DPP-4幾乎成為糖尿病新藥研發(fā)中最熱門的靶點(diǎn)，多家TOP10大藥企在短短數(shù)年內(nèi)研發(fā)出多款從藥效、劑型、副作用等不同角度升級(jí)迭代西格列汀的列汀類新藥。

       在國(guó)內(nèi)，盡管已經(jīng)有5款進(jìn)口列汀類藥物上市銷售，并納入醫(yī)保，DPP-4仍然是全國(guó)研發(fā)實(shí)力最強(qiáng)的藥企角力最熱鬧的戰(zhàn)場(chǎng)。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，包括恒瑞、信立泰、盛世泰科、海思科等在內(nèi)的10余家藥企將12款國(guó)產(chǎn)列汀類新藥推進(jìn)了臨床試驗(yàn)，戰(zhàn)局不可謂不焦灼。

       但盛世泰科創(chuàng)始人余強(qiáng)博士強(qiáng)調(diào)，“有望成為Best in class”是他經(jīng)過反復(fù)斟酌后決定用在新聞稿中的表述。近日，動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)余博士進(jìn)行了專訪，他向我們講述了自己的創(chuàng)業(yè)故事和對(duì)盛格列汀這份自信的由來。

       不想做新藥的化學(xué)家不是好老板

       與如今活躍在新藥圈的大多數(shù)企業(yè)家一樣，余強(qiáng)博士也具有海歸、高學(xué)歷、實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)豐富等標(biāo)簽。不同的是，余博士回國(guó)的第一件事并非尋找創(chuàng)業(yè)方向，或者需求天使投資，而是為帶回來的盛格列汀藥物前體分子式申報(bào)發(fā)明專利。

       2009年，余強(qiáng)帶著資金和團(tuán)隊(duì)回到國(guó)內(nèi)。2010年，他將新公司盛世泰科落地在蘇州工業(yè)園區(qū)生物納米科技園（BioBay）。彼時(shí)，年輕的BioBAY剛剛起步，團(tuán)隊(duì)的專業(yè)和熱情打動(dòng)了余強(qiáng)，他用安全感來形容入駐BioBAY的第一個(gè)感受，“我們看了國(guó)內(nèi)很多園區(qū)，感覺BioBAY會(huì)是一個(gè)可以實(shí)現(xiàn)我們想法的地方。”

       在BioBAY的9年，余博士有過沒錢投入新藥研發(fā)的至暗時(shí)刻，也有過將盛格列汀從一個(gè)分子量不到400的藥物前體分子推動(dòng)到完成194例超大樣本一期臨床試驗(yàn)的新型降糖藥的喜悅。如今，盛世泰科已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)知名的小分子藥物研發(fā)商，構(gòu)建起從1類新藥研發(fā)、2類閃釋制劑平臺(tái)到3類首仿藥的開發(fā)梯隊(duì)，囊括了針對(duì)癌癥、糖尿病、**類疾病、罕見病等多種適應(yīng)癥的產(chǎn)品線。

       余強(qiáng)本科畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，擁有美國(guó)堪薩斯大學(xué)化學(xué)博士學(xué)位，并在堪薩斯大學(xué)跟隨美國(guó)制藥協(xié)會(huì)（AAPS）主席Ronald Borchardt教授完成博士后階段研究，對(duì)藥物生物有效性評(píng)價(jià)形成了獨(dú)特認(rèn)知。

       回國(guó)前，余博士在美國(guó)創(chuàng)立了一家新藥片段分子公司，為美國(guó)的大型藥企和生物科技公司提供藥物分子的前期研發(fā)服務(wù)。

       2006年底，西格列汀（通用名：捷諾維）獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市銷售。對(duì)于尚無成熟根治方法的2型糖尿病，具有靶向性的西格列汀上市無疑是重磅事件。西格列汀成為上市后銷售額增長(zhǎng)最快的新藥之一，也是歷史上年銷售額突破10億美元最快的新藥，在美國(guó)占有超過15%的糖尿病用藥市場(chǎng)。此后，諾華、百時(shí)美施貴寶、禮來、武田制藥等紛紛推出相同作用機(jī)理的DPP-4抑制劑維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀等。

       彼時(shí)，正在從事藥物前體研發(fā)的余強(qiáng)也開始關(guān)注DPP-4（二肽基肽酶Ⅳ）抑制劑。當(dāng)人體進(jìn)餐后，小腸會(huì)分泌胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）、葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）等腸促胰素，促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，從而降低血糖。而血液中分泌的DPP-4會(huì)分解GLP-1和GIP，導(dǎo)致腸促胰素失效，這種情況在2型糖尿病患者中十分常見。DPP-4 抑制劑能夠抑制DPP-4發(fā)生作用，維持腸促胰素效應(yīng)，防止2型糖尿病患者餐后血糖升高。

       余強(qiáng)研究后發(fā)現(xiàn)，在西格列汀左右兩個(gè)分子式組合結(jié)構(gòu)中，對(duì)右側(cè)分子式進(jìn)行調(diào)整后，其DPP-4抑制作用會(huì)更加顯著。隨后，他借助公司平臺(tái)設(shè)計(jì)出20余種經(jīng)調(diào)整的DPP-4抑制劑前體化合物，并對(duì)外銷售。這些為美國(guó)一線科研人員提供DPP-4抑制劑研發(fā)“彈藥”的前體化合物上市后大賣，為余強(qiáng)帶來了不菲的收入。

       不過，賺錢并非他銷售這些前提化合物的目的。余強(qiáng)希望通過專業(yè)市場(chǎng)的反饋來確定最有潛力的DPP-4抑制劑前體化合物結(jié)構(gòu)，兩個(gè)月后，他找到了當(dāng)時(shí)條件下結(jié)構(gòu)的DPP-4抑制劑前體化合物，也就是盛格列汀的前身。

       大概是每個(gè)化學(xué)家心中都住著一位藥物學(xué)家。余強(qiáng)快速結(jié)束在美國(guó)的事業(yè)，將全部精力投入這款前提化合物的成藥性研究中。但從前體化合物到先導(dǎo)化合物，再到臨床前、臨床研究，需要大量成藥開發(fā)工作，余強(qiáng)找來曾獨(dú)立完成數(shù)十個(gè)國(guó)家級(jí)新藥研發(fā)和申報(bào)工作的丁炬平先生聯(lián)合創(chuàng)業(yè)。丁先生也是北京大學(xué)化學(xué)學(xué)士，并擁有中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)藥化學(xué)碩士學(xué)位，他的加入讓盛格列汀的臨床前研究進(jìn)入快車道。

       做的Me-Too新藥

       “It's very easy to be different but very difficult to be better（差異化很簡(jiǎn)單，優(yōu)化卻很難）。 ”成為Best in class，是余強(qiáng)博士對(duì)盛格列汀自始的要求。

       2016年，盛世泰科完成盛格列汀與西格列汀頭對(duì)頭比較的臨床前研究，比較內(nèi)容包括藥效、安全性、半衰期、毒理性、病理性等，并獲得了顯著優(yōu)于西格列汀的數(shù)據(jù)，并于2018年初啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。

       2019年7月，盛格列汀與西格列汀頭對(duì)頭對(duì)比I期臨床試驗(yàn)完成。余強(qiáng)博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，在I期臨床試驗(yàn)中就選擇與西格列汀這樣的明星DPP-4抑制劑做頭對(duì)頭對(duì)比研究實(shí)際上是非常冒險(xiǎn)的做法，一旦拿不到比西格列汀更具降糖有效性和安全性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，就等于直接宣判盛格列汀退出新藥研發(fā)舞臺(tái)。

       但余博士對(duì)盛格列汀有足夠的信心，“我們的目標(biāo)是做同類，就只能把的藥物PK下去。”2016年，西格列汀的銷售額占據(jù)國(guó)內(nèi)重點(diǎn)醫(yī)院DPP-4抑制劑銷售額的半壁江山，與西格列汀的頭對(duì)頭對(duì)比數(shù)據(jù)將具有相當(dāng)?shù)氖袌?chǎng)說服力。在他的堅(jiān)持下，盛格列汀I期臨床試驗(yàn)就入組194名患者，完成了安全性、有效性、藥物相關(guān)性等比較研究項(xiàng)目。

       I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)盛格列汀攝入量達(dá)到50毫克時(shí)，就已經(jīng)能夠?qū)崿F(xiàn)相當(dāng)于攝入100毫克西格列汀的DPP-4抑制能力。盛格列汀采用一天1次的服藥頻率，服藥后1~2小時(shí)即可進(jìn)入峰值，并擁有相比西格列汀更長(zhǎng)的藥物半衰期，能夠更長(zhǎng)期維持穩(wěn)態(tài)降糖。

       在安全性研究中，數(shù)據(jù)表明，盛格列汀攝入對(duì)患者身體的不良影響幾乎檢測(cè)不到，低于空白組和西格列汀組。糖尿病需要長(zhǎng)期服藥，安全性是醫(yī)生開處方時(shí)進(jìn)行藥物選擇首先要考量的因素。此外，盡管盛格列汀半衰期長(zhǎng)，但在I期臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)殘留藥物在體內(nèi)蓄積的情況。

       而在盛格列汀與國(guó)內(nèi)使用最廣泛非胰島素降糖藥****的藥物相關(guān)性驗(yàn)證中，盛格列汀沒有出現(xiàn)與后者的藥物相互作用。

       余強(qiáng)博士指出，盡管國(guó)內(nèi)藥企開展國(guó)產(chǎn)DPP-4抑制劑新藥研究時(shí)間不短，但鮮有突破性進(jìn)展，藥物安全性控制成為臨床研究推進(jìn)的瓶頸。“其中，皮疹是國(guó)產(chǎn)DPP-4抑制劑廣泛存在，并且一直得不到解決的一種副作用類型。”然后，在盛格列汀完成的近200例I期臨床試驗(yàn)患者中，沒有一位出現(xiàn)皮疹。正是漂亮的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，讓盛世泰科得以著手啟動(dòng)盛格列汀的后期臨床試驗(yàn)。盛世泰科將成為國(guó)內(nèi)同行中臨床進(jìn)展最快的DPP-4抑制劑新藥研發(fā)商。

       糖尿病是全球最普遍的流行疾病之一，而中國(guó)糖尿病患者數(shù)量全球第一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，到2017年，我國(guó)糖尿病患病人數(shù)已經(jīng)高達(dá)1.14億，患病率從爆發(fā)期進(jìn)入平穩(wěn)期的同時(shí)，積累了大量存量患者。但國(guó)內(nèi)糖尿病藥物市場(chǎng)卻十分特殊，依從性用藥患者不及患病人群總數(shù)的1/4，而胰島素、雙胍類藥物等副作用極高的藥物仍然是用藥市場(chǎng)的主流。有數(shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)重點(diǎn)公里醫(yī)院糖尿病用藥處方中，包括DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT-2抑制劑在內(nèi)的新型降糖藥的使用率低于10%。

       隨著DPP-4抑制劑等新型藥物持續(xù)進(jìn)入基本醫(yī)保和各項(xiàng)治療指南，其市場(chǎng)需求將逐漸被釋放出來。

       創(chuàng)仿結(jié)合的“自體造血”模式

       與生物學(xué)家、藥物學(xué)家創(chuàng)辦的新藥企業(yè)會(huì)聚焦特定治療領(lǐng)域做垂直研究不同，化學(xué)家余強(qiáng)博士的盛世泰科擁有更豐富的藥物研發(fā)管線。

       “生存，對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)而言是最要緊的事情。”新藥研發(fā)需要海量資金投入，并且持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)。如果單純依賴外部融資，將很容易在現(xiàn)金流的巨大壓力下導(dǎo)致藥物研發(fā)擱淺。在余博士看來，放棄在研管線不僅對(duì)企業(yè)本身造成致命打擊，也是對(duì)投資人的不負(fù)責(zé)任。

       多年后回頭看，選擇技術(shù)壁壘較高的仿制藥研發(fā)和銷售不但為公司帶來現(xiàn)金流，幫助公司扛過2014年~2016年研發(fā)投入量的艱難時(shí)期，還起到了提高團(tuán)隊(duì)研發(fā)能力的作用。盛世泰科的技術(shù)人員經(jīng)過仿制藥開發(fā)力量后，具備了數(shù)量的藥物研發(fā)基礎(chǔ)能力，“與其用精尖的技術(shù)訓(xùn)練團(tuán)隊(duì)，不如依托相對(duì)成熟的藥物和技術(shù)。”目前，盛世泰科的多款罕見病首仿藥物已經(jīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)外轉(zhuǎn)讓或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

       余強(qiáng)博士指出，后續(xù)，公司還將加強(qiáng)抗腫瘤新藥的研發(fā)力度，形成與糖尿病藥物接近的研發(fā)實(shí)力。