陳斯迪團(tuán)隊(duì)今日《細(xì)胞》發(fā)文：全基因組篩選找到免疫療法新靶點(diǎn)

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-08-23

在過去幾年里，免疫療法徹底改變了癌癥的治療格局。許多患者原先已病入膏肓，無藥可治。但在免疫療法面前，他們卻能奇跡般逃脫死神的魔爪，甚至能夠數(shù)年無癌。

但我們也需要銘記，免疫療法并非萬能藥。在一些患者里，它極為有效。但在剩下的患者中，它幾乎沒有作用。“免疫療法對70%-80%的患者沒有效果。”耶魯大學(xué)的陳斯迪教授說道。為了理解背后的原因，他的團(tuán)隊(duì)決定對免疫療法的主力軍——T細(xì)胞進(jìn)行一次“地毯式”的篩查，尋找哪些基因能夠調(diào)控它們的活性。這有望讓免疫療法造福更多病患。

今日，這支團(tuán)隊(duì)在頂級學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上公布了他們?nèi)〉玫姆e極研究結(jié)果。

陳斯迪團(tuán)隊(duì)專注于利用基于CRISPR技術(shù)的方法，進(jìn)行基因組的編輯和高通量的篩選。先前，學(xué)術(shù)經(jīng)緯也曾報(bào)道過他的團(tuán)隊(duì)如何“千里挑一”，找到導(dǎo)致腦瘤的致命基因突變。在這項(xiàng)研究中，他們同樣開發(fā)了一款新型的CRISPR篩選系統(tǒng)。

具體來看，研究人員們首先從小鼠中分離出CD8陽性的免疫T細(xì)胞（它們是免疫療法的主力），然后使用CRISPR技術(shù)對其進(jìn)行全基因組水平上的編輯。這些經(jīng)過編輯的T細(xì)胞在短暫的培養(yǎng)后，被輸注回帶有腫瘤的小鼠體內(nèi)?？上驳氖牵恍┬∈蟮牟∏榈玫搅司徑?，表明輸注進(jìn)小鼠體內(nèi)的免疫T細(xì)胞起到了抗擊腫瘤的效果。

隨后，研究人員們?nèi)〕隽诵∈蟮哪[瘤，并對腫瘤環(huán)境中的T細(xì)胞進(jìn)行了分析，看看哪些基因在CRISPR技術(shù)的編輯下出現(xiàn)了變化。它們之中，可能就有抗擊腫瘤的奧秘。分析結(jié)果中，我們發(fā)現(xiàn)了PD-1和Tim-3等已知的經(jīng)典靶點(diǎn)，這也從側(cè)面支持了這套篩選系統(tǒng)的可靠程度。

在已知的靶點(diǎn)外，本研究也找到了一些新的靶點(diǎn)，其中一個(gè)叫做Dhx37的基因得到了研究人員們的關(guān)注。這個(gè)基因編碼的是一個(gè)RNA解旋酶，先前對它的了解并不算多。有趣的是，一旦T細(xì)胞內(nèi)的這個(gè)基因被敲除，這些T細(xì)胞就會(huì)在體內(nèi)展現(xiàn)出有力的抗腫瘤活性。考慮到研究人員們使用的是“三陰性乳腺癌”的疾病模型，在通常情況下極為難治，這樣的抗腫瘤活性顯得難能可貴。

從這個(gè)結(jié)果上看，Dhx37編碼的蛋白可能扮演了T細(xì)胞“剎車”的作用，抑制了它們的活性。后續(xù)的研究也證實(shí)，其編碼的蛋白的確會(huì)抑制T細(xì)胞的激活、細(xì)胞因子的產(chǎn)生、以及細(xì)胞**。“一旦我們?nèi)サ暨@個(gè)免疫系統(tǒng)的‘剎車’，T細(xì)胞就會(huì)瘋狂地攻擊腫瘤。” 陳斯迪教授在耶魯大學(xué)的新聞稿中這樣評論道。

后續(xù)的研究中，研究人員們通過轉(zhuǎn)錄組分析和生化研究，發(fā)現(xiàn)Dhx37在一定程度上通過NF-κB起作用，這也提供了一個(gè)潛在的機(jī)制模型。

研究最后，這支團(tuán)隊(duì)指出，這些結(jié)果表明了其CRISPR系統(tǒng)在高通量篩選免疫療法靶點(diǎn)上的有效性。PD-1與Tim-3在篩選結(jié)果中具有較高的評分，也表明了這套篩選系統(tǒng)的可靠。對于新篩選出的潛在靶點(diǎn)Dhx37蛋白，由于我們尚沒有針對它的小分子化合物，因此通過體外進(jìn)行基因編輯，削弱其活性，有望成為設(shè)計(jì)新型免疫療法的一種思路。

在Dhx37之外，研究團(tuán)隊(duì)們也正在探索其他篩選出的基因具有怎樣的抗腫瘤潛力。針對這些靶點(diǎn)，新型的免疫療法也正在開發(fā)之中。

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