產(chǎn)品分類導(dǎo)航
CPHI制藥在線 資訊 艾維替尼為何開展了4個(gè)I期試驗(yàn)?

艾維替尼為何開展了4個(gè)I期試驗(yàn)?

作者:sky  來(lái)源:CPhI制藥在線
  2019-08-21
上個(gè)月底,艾維替尼在CDE臨床試驗(yàn)又登記了一項(xiàng)臨床I期試驗(yàn),引起了筆者的好奇,艾維替尼去年已經(jīng)優(yōu)先審評(píng),怎么又要開始進(jìn)行I期試驗(yàn)?

       上個(gè)月底,艾維替尼在CDE臨床試驗(yàn)又登記了一項(xiàng)臨床I期試驗(yàn)(圖1),引起了筆者的好奇,艾維替尼去年已經(jīng)優(yōu)先審評(píng)(圖2),怎么又要開始進(jìn)行I期試驗(yàn)?從試驗(yàn)方案編號(hào)中含有的"2014"可以推測(cè),此次試驗(yàn)還是在2014年首次I期試驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。帶著疑問(wèn),首先查看一下艾維替尼的審評(píng)進(jìn)度(圖3),2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評(píng)任務(wù)是補(bǔ)充資料任務(wù)(圖4)。筆者不禁要問(wèn),艾維替尼為何開展了4個(gè)I期試驗(yàn)?

艾維替尼CDE登記臨床試驗(yàn)CTR20190705

       圖1 艾維替尼CDE登記臨床試驗(yàn)CTR20190705

艾維替尼納入優(yōu)先審評(píng)

       圖2 艾維替尼納入優(yōu)先審評(píng)

艾維替尼CDE審評(píng)總進(jìn)度

       圖3 艾維替尼CDE審評(píng)總進(jìn)度

進(jìn)度

       圖4 艾維替尼最新進(jìn)度(2019年8月16日更新)

       (一) 艾維替尼介紹

       根據(jù)艾森醫(yī)藥官網(wǎng)介紹,馬來(lái)酸艾維替尼是由艾森自主研發(fā)的國(guó)內(nèi)首個(gè)第三代EGFR抗腫瘤靶向抑制劑,擁有全球化合物專利,用于治療具有EGFR突變或耐藥突變的非小細(xì)胞肺癌。它是"十二五"國(guó)家重大新藥創(chuàng)制重大科技專項(xiàng)支持的原創(chuàng)新藥,于2014年9月獲國(guó)家CFDA和美國(guó)FDA臨床批件。2015年,艾維替尼分別在中國(guó)和美國(guó)啟動(dòng)Ⅰ臨床研究,成為第一個(gè)進(jìn)入中國(guó)臨床研究并同步開展美國(guó)臨床研究的自主創(chuàng)新藥物。2016年初,中國(guó)已完成一百多例晚期肺癌病人的臨床評(píng)估,進(jìn)展非常順利,初步結(jié)果令人鼓舞。美國(guó)的臨床研究也在包括國(guó)際上的癌癥研究中心--美國(guó)安德森癌癥中心(MD Anderson Cancer Center)在內(nèi)的四大癌癥中心啟動(dòng),進(jìn)展也很順利。2016年8月25日,馬來(lái)酸艾維替獲國(guó)家CFDAⅡ/Ⅲ期臨床批件(批件號(hào):2016L08001、 2016L08002 、2016L08003)。同時(shí),艾維替尼已獲得CDE的書面支持,確定了有條件批準(zhǔn)的注冊(cè)臨床方案。2018年6月,向國(guó)家藥監(jiān)局提交了新藥注冊(cè)上市申請(qǐng)(NDA),8月被納入優(yōu)先審評(píng)程序,并已啟動(dòng)了美國(guó)、法國(guó)和西班牙等國(guó)際臨床研究。[1]

       艾森醫(yī)藥2016年9月14日官微介紹中國(guó)首個(gè)第三代表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)抑制劑艾維替尼(AC0010)的臨床前研究成果。該成果在美國(guó)腫瘤主流期刊《Molecular Cancer Therapeutics》(《分子腫瘤治療》)發(fā)表,通訊作者是中山腫瘤防治中心的張力教授。論文詳細(xì)闡述了艾維替尼作為新一代EGFR抑制劑的系統(tǒng)臨床前研究過(guò)程以及首次人體臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。[2]

       文章論證了艾維替尼分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)及成藥的潛在可能性。通過(guò)系統(tǒng)的臨床前研究,具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的艾維替尼體現(xiàn)了第一、二代EGFR抑制劑所不具備的三個(gè)重要抗肺癌的藥理特征:

       1、高選擇性抑制導(dǎo)致肺癌的EGFR突變基因,而對(duì)具有生理功能的正常EGFR沒(méi)有作用,其選擇優(yōu)勢(shì)高達(dá)300倍。因而艾維替尼的副作用非常小。

       2、克服肺癌EGFR基因的耐藥突變,有效抑制耐藥肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),從而克服肺癌耐藥。

       3、不可逆抑制肺癌EGFR突變基因,可永久性阻斷EGFR突變基因的致癌通路,具有更好的治療效果。

       (二) 艾維替尼臨床研發(fā)之路

艾維替尼CDE登記臨床試驗(yàn)

       圖5 艾維替尼CDE登記臨床試驗(yàn)

       (三) 艾維替尼臨床試驗(yàn)結(jié)果

       鑒于前期臨床結(jié)果的療效與安全性數(shù)據(jù),艾維替尼被寄予厚望,被冠以"國(guó)產(chǎn)9291"的稱號(hào)。

       2019年第55屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO),由杭州艾森醫(yī)藥研究有限公司自主研發(fā)的中國(guó)首個(gè)第三代EGFR-TKI艾維替尼亮相年會(huì),并展示了其治療中國(guó)EGFR-T790M突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床研究結(jié)果。艾維替尼推薦劑量 (300mg BID)治療的200多例受試者中,90%靶病灶明確縮小,客觀腫瘤緩解率 (ORR) 為52.2%(奧西替尼AURA17中國(guó)亞組ORR為59.7%)),疾病控制率 (DCR)為88.0%,中位疾病緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) 為7.64個(gè)月。安全性數(shù)據(jù)顯示,艾維替尼治療受試者報(bào)告的不良事件主要為1級(jí)或2級(jí),最常見的藥物相關(guān)等級(jí)3/4 AE(2%)是ALT增加(7.0%),AST增加(4.8%),腹瀉(4.4%),間質(zhì)性肺?。?.0%),中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(3.5%),并且沒(méi)有藥物相關(guān)5級(jí)不良事件。[3]

       (四) 筆者思考

       縱觀艾維替尼開展的8個(gè)臨床試驗(yàn):三期1個(gè),二期1個(gè),14C試驗(yàn)2個(gè),I期試驗(yàn)4個(gè)。I期試驗(yàn)主要異同點(diǎn)如下表。在2014年時(shí)分別在兩個(gè)中心進(jìn)行了劑量遞增的劑量探索,共計(jì)進(jìn)行了13個(gè)劑量組和3種給藥頻率的探索,最后將劑量選擇為300mg/bid。這在筆者的從業(yè)經(jīng)歷來(lái)看劑量組數(shù)量之多是十分罕見的,

       艾維替尼3個(gè)I期臨床試驗(yàn)共計(jì)計(jì)劃入組100+171+222=493人,在中國(guó)I期臨床試驗(yàn)中也算是樣本量非常大了。雖然現(xiàn)在倡導(dǎo)無(wú)縫設(shè)計(jì),KEYNOTE-001試驗(yàn)也被奉為經(jīng)典案例,入組例數(shù)上千。但是對(duì)于第三代EGFR抑制劑這種作用靶點(diǎn)和目標(biāo)人群明確的藥物,不知為何I期臨床試驗(yàn)需要入組近五百例?期待未來(lái)參與艾維替尼的臨床藥理專家會(huì)在未來(lái)給大家分享艾維替尼的故事。

       艾維替尼II期二線臨床幾近完成,并且獲得國(guó)家優(yōu)先審評(píng),III期一線臨床試驗(yàn)今年已經(jīng)啟動(dòng),2019年7月17日CDE化藥臨床一部的臨床審評(píng)任務(wù)顯示為補(bǔ)充資料任務(wù)的背景下,艾維替尼開展一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)著實(shí)讓筆者有幾點(diǎn)好奇:1)I期樣本量?jī)H20人;2)研究終點(diǎn)還設(shè)為PFS和OS;3)入組的未EGFR NSCLC患者,一線二線均可。這樣的I期試驗(yàn)設(shè)計(jì)十分罕見,試驗(yàn)?zāi)康恼f(shuō)是為了進(jìn)一步補(bǔ)充安全性和療效數(shù)據(jù)。結(jié)合CDE的審評(píng)意見,如果是CDE讓艾維替尼補(bǔ)充的這20例試驗(yàn)數(shù)據(jù),那么等試驗(yàn)結(jié)果出來(lái),艾維替尼上市時(shí)間可能得往后推遲至少一年了。在中國(guó)EGFR抑制劑競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的市場(chǎng)背景下,艾維替尼可謂是前途未卜。

       我們都知道,奧西替尼對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效良好,雖然艾維替尼對(duì)腦部病灶有效,但是否能超越奧西替尼,艾森公司卻從未正面宣傳。雖然中國(guó)有十余個(gè)在研三代EGFR抑制劑,市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)十分激烈,對(duì)標(biāo)奧西替尼這個(gè)優(yōu)秀的也很有難度。作為中國(guó)醫(yī)藥人,壓力可真是不小。

       表1 艾維替尼I期臨床試驗(yàn)匯總

艾維替尼I期臨床試驗(yàn)匯總

       參考文獻(xiàn)

       [1] 艾維替尼官網(wǎng)介紹:http://www.aceapharma.com/index.php?c=news&a=page&id=55

       [2] 艾維替尼官微:抗肺癌新藥艾維替尼臨床前研究成果發(fā)表 https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3ODMyODkzMw==&mid=2247483817&idx=1&sn=e120dfd16963cd42ab2559bf7c67b91a&mpshare=1&scene=

1&srcid=0817cxboilGV10MIKgkm8Rc4&sharer_sharetime=1566011057394&sharer_shareid=aee03b895ad55bf12520995e3c890bcf#rd

       [3] 2019 ASCO abstract #9091: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9091       

相關(guān)文章

合作咨詢

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2024 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有(保留一切權(quán)利) 滬ICP備05034851號(hào)-57