中國首發(fā)first-in-class新藥羅沙司他即將獲批兩個新適應(yīng)癥

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來源：醫(yī)藥觀瀾

2019-08-20

8月19日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）行政事項受理服務(wù)顯示，羅沙司他的兩項上市申請受理狀態(tài)均更新為“審批完畢－待制證”。這意味著，這款中國首發(fā)的first-in-class新藥有望迎來兩個新適應(yīng)癥的獲批。

8月19日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）行政事項受理服務(wù)顯示，羅沙司他的兩項上市申請受理狀態(tài)均更新為“審批完畢－待制證”。這意味著，這款中國首發(fā)的first-in-class新藥有望迎來兩個新適應(yīng)癥的獲批。值得一提的是，這兩項申請均以具有明顯治療優(yōu)勢被CDE納入優(yōu)先審評程序，同時也被列入特殊審批通道。去年底，羅沙司他通過優(yōu)先審評審批程序在中國獲批上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病(CKD)引起的貧血。

羅沙司他（roxadustat，代號FG-4592）是琺博進公司（FibroGen）旗下全球首個開發(fā)的小分子低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）類治療腎性貧血的藥物。低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的生理作用不僅使紅細胞生成素表達增加，也能使紅細胞生成素受體以及促進鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達到糾正貧血的目的。

從羅沙司他在中國開展的臨床試驗來看，這兩個新適應(yīng)癥可能為非透析患者慢性腎病貧血，及相對低危的骨髓增生異常綜合征（MDS）導(dǎo)致的貧血。

1.非透析患者慢性腎病貧血

根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，琺博進已在中國完成了一項羅沙司他治療非透析受試者慢性腎病貧血的3期研究。就在上個月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了兩篇論著，公布了羅沙司他在中國的兩項3期臨床試驗結(jié)果。其中一項正是羅沙司他治療透析前的腎性貧血的3期試驗。

腎性貧血為慢性腎臟病（CKD）腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著CKD的進展，CKD相關(guān)貧血的患病率和嚴重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴重，生活質(zhì)量低下。無論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國大約有1.195億CKD患者。中國接受透析的CKD人群超過40萬，而且以兩位數(shù)的增幅快速增長，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

NEJM公布的這項研究結(jié)果顯示，服藥8周后試驗組患者的血紅蛋白水平有顯著提升，上升幅度為1.9±1.2g/dL，達到了主要臨床終點。而在鐵調(diào)素降幅方面，試驗組為56.14±63.40ng/mL（vs15.10±48.06ng/mL）。開放標簽治療期，試驗組的血紅蛋白水平同此前試驗期間基本保持一致，而安慰劑組的受試者在使用羅沙司他后血紅蛋白增幅為2.0±1.5g/dL。

研究者得出的結(jié)論是，羅沙司他對于未接受透析治療的腎性貧血患者而言可獲得顯著的臨床療效，可有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且安全性和耐受性良好?；谶@些研究的積極結(jié)果，羅沙司他在中國遞交非透析患者慢性腎病貧血這一新適應(yīng)癥上市申請，且獲得NMPA批準的可能性極大。

2.骨髓增生異常綜合征導(dǎo)致的貧血

根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，琺博進正在中國進行一項羅沙司他治療MDS貧血的2期/3期試驗，該研究最近一次更新日期為2018年8月2日。研究主要目的是評估羅沙司他在相對低危的骨髓增生異常綜合征患者中治療貧血的有效性；2期次要目的為優(yōu)化3期部分的起始劑量；3期次要目的為評估紅細胞生成反應(yīng)的相關(guān)因素和評估補救治療的必要性。

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種因骨髓中未成熟血細胞的成熟缺陷，導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠健康血細胞的癌癥，它的癥狀包括嚴重甚至致命的貧血。大約30%的MDS患者甚至?xí)M展為急性骨髓性白血病。MDS發(fā)病年齡在70歲上下，診斷后的平均生存期約為2.5年。目前，MDS幾乎沒有獲批的治療選擇。促紅細胞生成素刺激劑（ESA）不能解決潛在的紅細胞（RBC）成熟的缺陷，因而療效有限。RBC輸血對于MDS患者來說常常是必需的。

對MDS貧血癥患者而言，他們對因疾病而帶來慢性貧血有著很高的未滿足醫(yī)療需求，急需有效的新療法來緩解疾病。目前作為一線療法的長期輸血可帶來一系列的副作用，特別是過量的鐵。羅沙司他用于骨髓增生異常綜合征貧血的適應(yīng)癥獲批，將為這些患者帶來新的治療選擇。此外，羅沙司他用于MDS相關(guān)性貧血的臨床研究，目前在美國也已開展至臨床3期。

通過與阿斯利康進行合作，琺博進正在美國、中國和其他市場推進羅沙司他的開發(fā)和市場化。在全球范圍內(nèi)，羅沙司他目前正在進行15項3期研究。目標在全球招募約1萬名患者，以支持羅沙司他在美國、歐洲、日本和中國的獨立監(jiān)管批準。

值得一提的是，今年5月阿斯利康公布了羅沙司他的全球3期臨床研究心血管（CV）安全性匯總分析結(jié)果。據(jù)悉，阿斯利康和琺博進將啟動與美國FDA的相關(guān)溝通，為該藥注冊事宜進行準備，并預(yù)計于2019年下半年提交申請。

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