腫瘤免疫治療新研究集錦

       腫瘤免疫治療是癌癥領(lǐng)域的熱點(diǎn)，也是當(dāng)下腫瘤治療領(lǐng)域前景的發(fā)展方向之一，在復(fù)發(fā)、難治性腫瘤的治療上表現(xiàn)出了突破性療效，成為諸多腫瘤患者的新希望。有關(guān)腫瘤免疫的新研究也是一波接著一波，今天就為大家盤一盤都有哪些新研究值得關(guān)注！

       天然抗氧化劑改善腫瘤免疫治療

       腫瘤微環(huán)境中大量的有毒活性氧分子（ROS）通過破壞淋巴細(xì)胞、增強(qiáng)造血干細(xì)胞細(xì)胞移植（HSCT）后供體細(xì)胞對健康細(xì)胞的反應(yīng)性，而影響著細(xì)胞治療的療效。南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)（MUSC）的研究人員選擇了天然抗氧化劑——硫氧還蛋白來對抗ROS。他們對人類T細(xì)胞進(jìn)行了改造，使其過表達(dá)硫氧還蛋白，結(jié)果顯示這些T細(xì)胞的壽命明顯延長、細(xì)胞活力也相應(yīng)增強(qiáng)，進(jìn)而顯著改善了過繼免疫細(xì)胞治療（ACT）對腫瘤的作用。分析發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白不僅可以中和淋巴細(xì)胞表面ROS，還能對淋巴細(xì)胞進(jìn)行重新代謝編程，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)競爭的能力，從而實(shí)現(xiàn)對腫瘤的控制與打擊。此外研究人員在小鼠模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白的抗氧化作用可降低供體T細(xì)胞中的**ROS，使其對患者健康組織的反應(yīng)性降低，從而阻止移植物抗宿主?。℅VHD）的發(fā)展。也就是說，硫氧還蛋白可以同時(shí)解決細(xì)胞治療中的兩大難題！

       “不要吃我”信號讓腫瘤細(xì)胞無處可逃

       美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Irving L. Weissman團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種名為CD24的蛋白可以作為新的免疫檢查點(diǎn)，對卵巢癌和乳腺癌的免疫治療可能有很好的效果。

       CD47是最近發(fā)現(xiàn)的一種信號蛋白，目前針對CD47靶點(diǎn)的抗體藥物研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。然而根據(jù)已有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)CD47抗體治療并非所有患者都有效，這表明一定還有一些重要的信號蛋白沒有發(fā)現(xiàn)。

       研究人員對有大量巨噬細(xì)胞浸潤的腫瘤進(jìn)行研究，并在這些癌細(xì)胞中篩選出一種細(xì)胞表面蛋白：CD24。CD24是一種與CD47相似的信號蛋白，并且可以與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表面的Siglec-10結(jié)合，激活SHP-1/SHP-2介導(dǎo)的抑制性信號通路。對人類細(xì)胞和動物的研究證實(shí)，當(dāng)CD24信號被阻斷時(shí)，免疫細(xì)胞被激活并開始?xì)┘?xì)胞。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CD24信號阻斷方法對于卵巢癌和三陰乳腺癌更加有效?？傮w來講，CD24-Siglec-10可調(diào)控巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，CD24阻斷或可成為腫瘤免疫治療尤其是對乳腺癌或卵巢癌免疫治療的新靶點(diǎn)。

       腫瘤**結(jié)合CAR-T療法絕殺體內(nèi)腫瘤細(xì)胞

       前不久，麻省理工學(xué)院（MIT）的科學(xué)家們再創(chuàng)佳作，他們開發(fā)出的一種新型“抗癌**”，能夠極大提高CAR-T療法的療效，讓其能對實(shí)體腫瘤進(jìn)行有效攻擊，最終可清除60%的小鼠體內(nèi)的實(shí)體瘤，此外，還能刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生記憶T細(xì)胞，防止腫瘤復(fù)發(fā)。

       CAR-T療法對于實(shí)體瘤的治療有著很大的困難，因?yàn)閷?shí)體瘤中沒有明顯的只存在于癌細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的有效靶點(diǎn)。研究人員將這一局限性歸結(jié)于腫瘤環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，他們認(rèn)為免疫T細(xì)胞一旦進(jìn)入這個(gè)環(huán)境，就會產(chǎn)生免疫抑制，無法攻擊腫瘤?；诖?，針對解決T細(xì)胞免疫抑制狀態(tài)的腫瘤**得以問世。

       這種**的一端是能夠激活CAR-T細(xì)胞的抗原，另一端是一條由脂類分子組成的長“尾巴”。在脂質(zhì)尾的幫助下，這種**能夠與血液中的白蛋白（albumin）結(jié)合，使**能夠直接到達(dá)淋巴結(jié)。研究者進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，只進(jìn)行CAR-T治療的小鼠血液中幾乎檢測不到這些CAR-T細(xì)胞，而輔助以**的小鼠中，CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)了快速激活與擴(kuò)增，并且一段時(shí)間后小鼠體內(nèi)的所有T細(xì)胞中，CAR-T細(xì)胞占到了65%之多。接下來在不同腫瘤的小鼠模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，這一方法在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤中都觀察到了預(yù)期的效果。據(jù)分析，抗癌**與CAR-T療法的組合，能在60%的小鼠中清除腫瘤。令人驚喜的是，在治療的2個(gè)多月后，研究人員們重新將相同的癌細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)這些癌細(xì)胞很快被免疫系統(tǒng)清除，這似乎表明，這些小鼠對同樣的癌細(xì)胞已經(jīng)有了抵抗力。

       CaMKK2增強(qiáng)乳腺癌免疫治療效果

       《Nature communications》在線發(fā)表的由美國杜克大學(xué)所領(lǐng)導(dǎo)的臨床前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種參與調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞生長和擴(kuò)散的細(xì)胞酶--CaMKK2，其高表達(dá)于乳腺癌小鼠模型腫瘤內(nèi)髓樣細(xì)胞，通過增加腫瘤內(nèi)效應(yīng)CD8陽性T淋巴細(xì)胞和免疫刺激髓樣亞群，可以抑制腫瘤生長。與野生型相比，從CaMKK2突變型小鼠分離的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，參與吸引效應(yīng)T淋巴細(xì)胞的趨化因子表達(dá)水平顯著較高。同樣，與野生型相比，體外培養(yǎng)的CaMKK2突變型巨噬細(xì)胞可以吸引更多的T淋巴細(xì)胞，并且抑制T淋巴細(xì)胞增殖的能力降低。利用CaMKK2抑制劑（STO-609或GSK1901320）能夠以依賴于CD8陽性T淋巴細(xì)胞的方式阻斷腫瘤生長，并且促進(jìn)免疫細(xì)胞抗腫瘤微環(huán)境恢復(fù)。

       現(xiàn)有免疫療法成功激活無活性免疫細(xì)胞

       為了探究乳腺癌微環(huán)境的特征及其與臨床數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)，蘇黎世大學(xué)和IBM研究院的研究人員使用質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)檢查了來自140名患者的數(shù)百萬癌癥和免疫細(xì)胞，進(jìn)而繪制了乳腺癌中腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的圖譜。利用這項(xiàng)技術(shù)能夠非常精確地檢查癌細(xì)胞的多樣性，并描述腫瘤中存在多少種不同類型的癌細(xì)胞。研究人員同時(shí)分析了免疫系統(tǒng)的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)之前認(rèn)為的更具侵襲性的腫瘤中其組成的腫瘤細(xì)胞也更具有多樣性，這一看法是不正確的。在大多數(shù)情況下，更具侵襲性的腫瘤僅由單一類型的腫瘤細(xì)胞支配，其通常表現(xiàn)出高度的異質(zhì)性。

       在一組乳腺癌患者中，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞周圍存在大量無活性免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞可通過現(xiàn)有免疫療法成功激活進(jìn)而對抗腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。這一發(fā)現(xiàn)同樣適用于原來那些被認(rèn)為不適合使用免疫療法的乳腺癌患者。因此，對整個(gè)腫瘤組織中的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞進(jìn)行全面地單細(xì)胞分析可以為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療提供良好的靶向信息。不同腫瘤與不同腫瘤之間，其內(nèi)在腫瘤細(xì)胞組成及免疫細(xì)胞的組成存在巨大的差異，但一些侵襲性的乳腺癌含有相似的腫瘤組成類型，這一類型或可成為未來腫瘤免疫的關(guān)鍵位點(diǎn)。

       兩種趨化因子促進(jìn)腫瘤與免疫細(xì)胞間信息交流

       2003年，路德維希癌癥研究所Coukos實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者在CD8 +T細(xì)胞浸潤后，腫瘤細(xì)胞會被破壞，而患者的存活率得到提高。其他研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)實(shí)體腫瘤具有相似的相關(guān)性?；?003年的研究，Coukos對其他腫瘤類型內(nèi)具體的腫瘤微環(huán)境信息交流進(jìn)行了詳細(xì)的研究。

       如今，Coukos和他的團(tuán)隊(duì)明確了兩種趨化因子CCL5和CXCL9與實(shí)體瘤的CD8 + T細(xì)胞浸潤相關(guān)。他們的研究表明CCL5由癌細(xì)胞表達(dá)，而CXCL9由其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生，其也存在于巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞。當(dāng)癌細(xì)胞減少其CCL5的產(chǎn)生時(shí)，CXCL9表達(dá)也下降。這導(dǎo)致腫瘤中CD8 + T細(xì)胞的逐漸消耗。他們發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中CCL5表達(dá)的喪失與抑制靶基因表達(dá)DNA的化學(xué)修飾相關(guān)，這種機(jī)制稱為表觀遺傳沉默。研究人員提出，CCL5的表觀遺傳沉默是一種適應(yīng)性機(jī)制，通過這種機(jī)制，腫瘤可以逃避免疫攻擊。研究表明，當(dāng)CCL5吸取的T細(xì)胞到達(dá)腫瘤并被癌癥抗原激活時(shí)，它們會釋放出一種稱為干擾素γ（IFNγ）的信號蛋白。這導(dǎo)致聚集在腫瘤中的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分泌CXCL9，這通過循環(huán)T細(xì)胞顯著促進(jìn)了腫瘤的浸潤。

       這些發(fā)現(xiàn)表明CCL5和CXCL9可能是免疫治療的可靠的生物標(biāo)志物。最值得注意的是，它們可以幫助醫(yī)生識別那些腫瘤被活化T細(xì)胞浸潤的患者，因此更利于醫(yī)生加強(qiáng)對這些患者的PD-1抗體的免疫治療。

       Treg細(xì)胞重編程改善免疫治療

       免疫療法雖好，但也并非萬能，目前最如火如荼的PD-1/PD-L1療法總體上只能使約20%的人獲得較好的響應(yīng)，其余療法的應(yīng)用也不盡如人意。導(dǎo)致這一結(jié)果的緣由之一就是異?；罨腡reg細(xì)胞。癌癥發(fā)生時(shí)，Treg細(xì)胞經(jīng)TCR介導(dǎo)的信號刺激活化后可分泌多種抑制性細(xì)胞因子 ，進(jìn)而限制免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，讓腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。馬薩諸塞州綜合醫(yī)院的研究人員通過靶向Treg細(xì)胞中的重要信號調(diào)控蛋白——CBM復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)對Treg細(xì)胞的重編程，有效降低了Treg細(xì)胞的免疫抑制，從而促進(jìn)了腫瘤免疫治療。

       由CARMA1、 BCL10、MALT1三個(gè)蛋白構(gòu)成（其中CARMA的缺失是致命的，但表達(dá)減少足以維持免疫耐受）的CBM復(fù)合物是Treg細(xì)胞重要的信號調(diào)控蛋白，可以作為Treg細(xì)胞失活的靶點(diǎn)之一。研究人員通過刪除Treg細(xì)胞中的CARMA1基因部分拷貝或使用抑制MALT1的藥物使CBM復(fù)合物表達(dá)減少，實(shí)現(xiàn)重新編程Treg細(xì)胞，進(jìn)而治療荷瘤小鼠。結(jié)果顯示，重新編程Treg細(xì)胞有效降低了細(xì)胞抑制性因子的分泌，并使炎癥促進(jìn)因子的分泌大大增加，使得腫瘤組織產(chǎn)生了局部炎癥，導(dǎo)致細(xì)胞**CD8T細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞的浸潤增加，這成功解除了Treg細(xì)胞所致的免疫抑制。而且研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步用抗體阻斷PD-1可使腫瘤完全消失！該結(jié)論在多種腫瘤中得到了證實(shí)。

       作為最終攻克癌癥的希望之一，免疫治療已經(jīng)成為了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，且目前來看已經(jīng)為一部分患者帶來了顯著的臨床效益。隨著不同機(jī)制的新研究不斷浮出水面，相信癌癥攻克的那天將越來越近。