NEJM連發(fā)2篇羅沙司他中國(guó)III期研究結(jié)果！新適應(yīng)癥獲批在即

       7月24日，全球頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM，IF=70.67）在線發(fā)表了羅沙司他治療長(zhǎng)期接受透析和未接受透析的腎性貧血患者的中國(guó)III期研究結(jié)果[1-2]。這是NEJM首次發(fā)表由中國(guó)大陸醫(yī)生同時(shí)作為第一作者和通訊作者的新藥III期臨床試驗(yàn)，也是首次背靠背發(fā)表中國(guó)臨床研究論文。

       羅沙司他在2018/12/17被國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療正在接受透析的慢性腎病患者的貧血。由于CDE尚未公布羅沙司他的審評(píng)報(bào)告，此前無(wú)法全面了解羅沙司他對(duì)透析貧血患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。借助此次NEJM發(fā)表的2篇論文，大家不僅可以全面了解羅沙司他治療透析腎性貧血患者的臨床數(shù)據(jù)，還能進(jìn)一步了解羅沙司他治療未接受透析腎性貧血患者的臨床數(shù)據(jù)。羅沙司他針對(duì)未透析腎性貧血患者這一新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)（CXHS1800013/4）當(dāng)前已經(jīng)處于“在審批”階段，預(yù)計(jì)很快獲批。今天我們主要圍繞NEJM的這兩篇論文，給大家分享一下這款全球first in class、中國(guó)先于歐美獲批的新藥臨床數(shù)據(jù)。

       羅沙司他中國(guó)III期研究結(jié)果為什么能連發(fā)2篇NEJM？

       NEJM位居全球四大綜合性醫(yī)學(xué)期刊之首，在臨床醫(yī)生心中擁有非常神圣的地位。能在NEJM上發(fā)表一篇論文可以說(shuō)是廣大醫(yī)生夢(mèng)寐以求的事情。與中國(guó)學(xué)者如今發(fā)表CNS論文已經(jīng)稀松平常不同，在NEJM這種頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表論文還很困難，如果排除一些流行病學(xué)研究論文，由中國(guó)學(xué)者主導(dǎo)的新藥臨床研究論文在NEJM上發(fā)表就屈指可數(shù)了，連發(fā)2篇更是屬于歷史首次。所以，為何是羅沙司他？

       羅沙司他結(jié)構(gòu)式

       首先，羅沙司他治療貧血擁有獨(dú)特的作用機(jī)制。羅沙司他是一種低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PHI）抑制劑，可抑制低氧誘導(dǎo)因子（hypoxiainducible factor，HIF）的泛素化降解，維持體內(nèi)的HIF水平。低氧誘導(dǎo)因子能夠?qū)?xì)胞中的氧含量變化產(chǎn)生反應(yīng)，在低氧環(huán)境時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成來(lái)滿(mǎn)足機(jī)體對(duì)氧的需求。羅沙司他實(shí)際上是通過(guò)模擬機(jī)體自然的氧氣感應(yīng)及響應(yīng)系統(tǒng)來(lái)幫助制造紅細(xì)胞，調(diào)節(jié)鐵代謝，作用機(jī)制類(lèi)似機(jī)體對(duì)高海拔（含氧量低）環(huán)境的自然反應(yīng)。而在腎性貧血的治療領(lǐng)域，目前除了現(xiàn)有藥物劑型或給藥方式的改變外，近30年來(lái)尚未有針對(duì)新靶點(diǎn)、新作用機(jī)制的抗貧血藥物出現(xiàn)。所以，對(duì)于這種first in class、全新作用機(jī)制、可能會(huì)改變臨床實(shí)踐、已經(jīng)推進(jìn)到NDA階段的新藥III期研究結(jié)果，應(yīng)該不僅是NEJM會(huì)接受，也是四大醫(yī)學(xué)期刊應(yīng)該都會(huì)喜歡的。

       其次，中國(guó)創(chuàng)新藥臨床研究的產(chǎn)業(yè)環(huán)境近幾年發(fā)生了巨大變化。一方面資本和人才大量涌入，加速行業(yè)從仿制藥時(shí)代向創(chuàng)新藥時(shí)代升級(jí)，帶動(dòng)了中國(guó)新藥研發(fā)實(shí)力的整體提升。另一方面，臨床數(shù)據(jù)自查、加入ICH、接收境外臨床數(shù)據(jù)、臨床試驗(yàn)?zāi)S制等一系列政策改變了中國(guó)藥物臨床研究的面貌，促進(jìn)中國(guó)臨床研究水平與全球標(biāo)準(zhǔn)接軌，納入中國(guó)的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)越來(lái)越多。海外機(jī)構(gòu)對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的關(guān)注度也越來(lái)越高，因此NEJM發(fā)表羅沙司他這樣一個(gè)率先在中國(guó)上市的first in class新藥的III期研究結(jié)果，無(wú)疑也是向更多的中國(guó)創(chuàng)新藥臨床研究發(fā)出了積極信號(hào)。

       不過(guò)歸根結(jié)底，羅沙司他III期研究登上NEJM，還是代表了這兩項(xiàng)III期研究的重要意義以及中國(guó)臨床研究水平和質(zhì)量得到了國(guó)際前沿權(quán)威的醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可。

       腎性貧血治療現(xiàn)狀

       貧血是人體外周血液中紅細(xì)胞容量減少，低于正常范圍下限的一種的臨床癥狀。紅細(xì)胞中的血紅蛋白負(fù)責(zé)將肺泡從空氣中吸入的氧運(yùn)送給身體各器官。如果發(fā)生貧血，就會(huì)表現(xiàn)出臉色蒼白、乏力、疲勞、頭暈?zāi)垦！炟?、冷漠、易怒不安、注意力下降等癥狀。

       很多人會(huì)把貧血看做營(yíng)養(yǎng)不良引起的，或者將其視作血液系統(tǒng)疾病，但實(shí)際上貧血最多見(jiàn)于慢性腎?。–KD）患者，屬于CKD患者的一種常見(jiàn)并發(fā)癥，因?yàn)槟I 臟是合成分泌促紅細(xì)胞生成素（EPO）的主要器官，EPO對(duì)骨髓中紅系祖細(xì)胞的存活、增殖和分化至關(guān)重要，是紅細(xì)胞生成過(guò)程中重要的作用激素。有慢性腎病的人發(fā)生貧血的概率就很高。同時(shí)，貧血也會(huì)加速CKD患者的疾病進(jìn)展，導(dǎo)致尿毒癥、心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此及時(shí)糾正CKD患者的貧血癥狀是非常重要的，當(dāng)血液中的血紅蛋白（Hb）水平低于10.0 g/dL時(shí)一般需要促紅細(xì)胞生成素等藥物干預(yù)治療。

       慢性腎病患者在我國(guó)成人人口中的發(fā)病率高達(dá)10.8%，大約1.2億患者，有些早期腎病患者并無(wú)臨床癥狀，可能只表現(xiàn)為高血壓或貧血。按照疾病分期的話，CKD可以分為1-5期，早期CKD患者中的貧血發(fā)生率大約20%，CKD患者腎功能受損（eGFR≤60ml/min/1.73m2）時(shí)貧血發(fā)生率可以達(dá)到40%-50%，如果是晚期需要透析的腎病患者，貧血發(fā)生率可以高達(dá)90%。

       貧血的治療方法有限，促紅細(xì)胞生成素（EPO）自從問(wèn)世之后，就取代輸血成為臨床主流方法，減少了輸血治療貧血帶來(lái)的其他疾病感染風(fēng)險(xiǎn)。但是EPO長(zhǎng)期注射使用的安全性讓人擔(dān)憂。另外常用的貧血治療手段就是補(bǔ)充鐵劑，但是注射鐵劑的氧化應(yīng)激反應(yīng)也讓大家擔(dān)心遠(yuǎn)期安全性的問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)，腎病和貧血相關(guān)治療藥物的進(jìn)展并不大，臨床需求未得到滿(mǎn)足。

       從全球范圍來(lái)看，腎性貧血的發(fā)病率高，但是知曉率、治療率及達(dá)標(biāo)率均較低，慢性腎 臟病患者的貧血也未得到充分治療。慢性腎病不是死亡率的疾病，關(guān)注度不如腫瘤、心血管、卒中等疾病高，但是由于腎病在老年人群中高發(fā)，尤其是晚期腎病患者需要長(zhǎng)期透析治療維持生命，花費(fèi)成本較高，對(duì)國(guó)家、家庭都會(huì)造成較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       羅沙司他治療長(zhǎng)期透析貧血患者的臨床療效

       在透析依賴(lài)性腎性貧血患者中開(kāi)展的III期試驗(yàn)（NCT02652806）采用隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、陽(yáng)性藥對(duì)照設(shè)計(jì)，共入組305例已經(jīng)接受透析，促紅細(xì)胞生成療法（阿法依泊汀）6周以上的18~75歲終末期腎病患者，按照2:1分組，分別給予每周3次的羅沙司他（n=204）或阿法依泊?。╪=101），持續(xù)26周。主要終點(diǎn)是第23-27周平均血紅蛋白水平較基線的變化，安全性由分析不良事件和臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)值的方式評(píng)估。該研究為非劣效研究，如果羅沙司他組與阿法依泊汀組之間數(shù)值差異的雙側(cè)95%置信區(qū)間的下限≥-1.0g/dL，則可以確定羅沙司他的非劣效性。

       羅沙司他組和阿法依泊汀組分別有162例患者和94例患者最終完成了26周試驗(yàn)。第23-27周的分析結(jié)果顯示，羅沙司他組平均血紅蛋白水平較基線改變（0.7±1.1）g/dL，阿法依泊汀組較基線改變（0.5±1.0）g/dL，達(dá)到了預(yù)設(shè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)非劣效性[治療差異：(0.2±1.2) g/dL；95% CI：?0.02~0.5]。也就是說(shuō)，與目前貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方案阿法依泊汀相比，羅沙司他對(duì)透析患者的治療效果沒(méi)有顯著差別。另外，鐵調(diào)素是人體內(nèi)鐵代謝的負(fù)調(diào)控因子，研究發(fā)現(xiàn)第27周時(shí)羅沙司他組的鐵調(diào)素水平也較阿法依泊汀組的降幅更大。

       透析患者中意向治療人群的血紅蛋白水平變化

       （來(lái)源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1901713）

       第27周鐵調(diào)素水平較基線的變化

       （來(lái)源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1901713）

       在第27周鐵相關(guān)生物標(biāo)志物（Iron Biomarker）水平較基線變化方面，羅沙司他相比阿法依泊汀更顯著地增高了受試者的轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin）水平和總體鐵離子結(jié)合能力（Total iron-bindingcapacity）。

       在臨床副作用方面，羅沙司他組和阿法依泊汀組患者在治療時(shí)發(fā)生至少1次不良事件的患者比例分別為77.9%和63%。最常見(jiàn)（發(fā)生率≥5%）的不良事件是上呼吸道感染（18.1% vs 11.0%）、高血壓（12.3% vs 16.0%）、高鉀血癥（7.4% vs 1.0%）、胸悶（6.4% vs 0%）、嘔吐（5.9% vs 2.0%）、虛弱（5.9% vs 2.0%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（5.4% vs 4.0%）。

       羅沙司他組和阿法依泊汀組患者發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件的患者比例分別為14.2%和10%。兩組患者最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件都是血管通路并發(fā)癥（3.4% vs 5.0%）。盡管羅沙司他組有更多患者因不良事件終止治療，但作者們并未發(fā)現(xiàn)羅沙司他存在明顯特異的安全性危險(xiǎn)。研究者認(rèn)為，兩組在副作用上的差別也許跟開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)，因?yàn)樵谠撛囼?yàn)進(jìn)行時(shí)，阿法依泊汀是中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的治療腎 臟病貧血藥物之一，研究者對(duì)其使用很熟悉，而可能對(duì)不熟悉的新藥心存疑慮。

       值得注意的是，阿法依泊汀在C反應(yīng)蛋白濃度高的亞組（提示患者可能存在炎癥狀態(tài)）腎 臟病患者效果欠佳，但羅沙司他并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。主要研究者之一、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎內(nèi)科主任郝傳明教授指出：“這提示了在有炎癥狀態(tài)時(shí)，羅沙司他有較大優(yōu)勢(shì)。研究者推測(cè)這可能與羅沙司他能夠降低鐵調(diào)素以及調(diào)動(dòng)內(nèi)源鐵有關(guān)。”

       羅沙司他治療非透析腎 臟病患者貧血的臨床療效

       在我國(guó)龐大的慢性腎病患者群體中，接受透析的晚期CKD患者大約是60萬(wàn)~100萬(wàn)，有更多的患者是未接受透析的早中期慢性腎病患者。如果按照20%~50%的貧血發(fā)病率估算，透析前腎性貧血患者的患者人數(shù)可能高達(dá)1000萬(wàn)，這也是羅沙司他更大的市場(chǎng)空間。

       羅沙司他在非透析腎性貧血患者中開(kāi)展的III期研究（NCT02652819）采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，在中國(guó)29個(gè)城市入組了154例未接受透析的18-75歲慢性腎 臟?。–KD3-5期）患者，按照2:1隨機(jī)分組。試驗(yàn)分為兩個(gè)階段。第1-8周為隨機(jī)雙盲階段，受試者接受每周3次羅沙司他或安慰劑，分別有87例和44例患者完成該階段治療。第9-26周為開(kāi)放標(biāo)簽治療階段，所有完成8周治療的患者均繼續(xù)接受羅沙司他治療（98名患者完成該階段治療）。該研究的主要臨床終點(diǎn)是受試者第7~9周的平均血紅蛋白水平較基線的變化。

       結(jié)果顯示，羅沙司他組服藥8周后血紅蛋白水平較基線有顯著提升，上升幅度為(1.9±1.2) g/dL，而安慰劑對(duì)照組血紅蛋白水平略有下降，降幅為0.4±0.8 g/dL，二者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異，研究達(dá)到了主要的臨床終點(diǎn)。另外，羅沙司他組鐵調(diào)素降幅為(56.14±63.40)ng/mL，安慰劑對(duì)照組下降了(15.10±48.06)ng/mL。羅沙司他組患者總膽固醇水平下降了40.6mg/dL，安慰劑對(duì)照組下降了7.7 mg/dL。

       非透析患者研究中意向治療人群的血紅蛋白水平變化

       （來(lái)源：NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1813599）

       第9周鐵調(diào)素水平較基線的變化

       （來(lái)源：NEJM.DOI: 10.1056/NEJMoa1813599）

       在第2階段18周（第9-26周）的開(kāi)放標(biāo)簽治療期間，羅沙司他可讓所有受試者獲益。受試者的血紅蛋白水平與第1階段試驗(yàn)期間基本保持一致，安慰劑組開(kāi)始使用羅沙司他后，血紅蛋白增幅為(2.0±1.5)g/dL。

       在鐵相關(guān)生物標(biāo)志物（Iron Biomarker）變化方面，第9周，鐵利用率增加期間，羅沙司他組的轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高，總鐵結(jié)合力增加，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度出現(xiàn)一過(guò)性下降，從20.6%降至15.6%，平均血紅蛋白水平增加1.9 g/dl。在開(kāi)放性治療期，第27周，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度增加至22.1%，血紅蛋白水平維持不變。而血清鐵水平總體保持穩(wěn)定。

       在不良事件方面，羅沙司他組和安慰劑組的整體副反應(yīng)發(fā)生率較低，羅沙司他組的高鉀血癥和代謝性酸中毒發(fā)生率高于安慰劑組（分別是16% vs 8% 和12% vs 2%），不過(guò)中心實(shí)驗(yàn)室的測(cè)量結(jié)果并不支持上述發(fā)現(xiàn)。根據(jù)中心實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，兩組的平均血鉀水平與基線相比均未出現(xiàn)顯著改變（羅沙司他組：基線時(shí)4.98±0.64 mmol/L，第9周4.96±0.68 mmol/L；安慰劑組分別為5.03±0.47 mmol/L和4.98±0.54 mmol/L）。研究者認(rèn)為這些問(wèn)題有待正在進(jìn)行的更大規(guī)模的國(guó)際多中心研究確認(rèn)。在透析前患者中，羅沙司他組嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率較低，高鉀血癥報(bào)告了2例。

       兩篇論文的第一作者、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師陳楠教授指出：“在中國(guó)接受透析治療的貧血患者中，口服羅沙司他相比注射阿法依泊汀在臨床獲益和副作用上無(wú)明顯差異。在未接受透析治療的慢性腎性貧血患者中，羅沙司他也可讓患者獲得顯著的臨床療效，有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且安全性和耐受性良好。與療效同樣重要的是，羅沙司他是口服制劑，因此患者使用方便，依從性也會(huì)相應(yīng)提高。”

       結(jié)語(yǔ)

       羅沙司他是全球研發(fā)、中國(guó)率先獲批上市的first in class新藥，治療貧血的作用機(jī)制獨(dú)特，療效不劣于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法且具有口服的便捷性，可能會(huì)改變腎性貧血患者的臨床治療實(shí)踐。

       腎性貧血不僅在中國(guó)患者群體龐大，在全球范圍內(nèi)都是一個(gè)很重的疾病負(fù)擔(dān)。羅沙司他作為這個(gè)領(lǐng)域幾十年來(lái)唯一的新藥開(kāi)發(fā)成果，將在中國(guó)真實(shí)世界臨床中率先接受檢驗(yàn)，中國(guó)的臨床醫(yī)生也可以將臨床用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，推動(dòng)全球腎性貧血治療的進(jìn)步。

       參考文獻(xiàn)

       [1] Chen N, Hao C, Liu BC, et al. RoxadustatTreatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis. N Engl J Med.2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1901713. [Epub ahead of print]

       [2] Chen N, Hao C, Peng X, et al. Roxadustatfor Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis. N Engl JMed. 2019 Jul 24. doi: 10.1056/NEJMoa1813599. [Epub ahead of print]