2019年8月12日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心(CDE)官網(wǎng)顯示，全球首款CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法Kymriah的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲承辦受理（受理號(hào)：JXSL1900067），小編在屏幕前熱（lao）淚（lei）盈（zong）眶（heng）。憶往昔，2017年兩款CAR-T療法（Kymriah與Yescarta）在美國(guó)先后上市引發(fā)的刷屏熱潮仍歷歷在目。作為癌癥免疫療法的關(guān)鍵成員，這類“活的藥物”在對(duì)抗惡性血液學(xué)腫瘤方面取得了驚人的療效。然而，更令人興奮的是，CAR-T療法或許還有治愈艾滋病的潛能。
2019年8月7日，來(lái)自匹茲堡大學(xué)、愛因斯坦醫(yī)學(xué)院以及Lentigen生物技術(shù)公司的研究人員在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊“Science Translational Medicine”上合作發(fā)表了一篇論文，介紹一種攜帶被稱為“duoCAR”雙分子CAR結(jié)構(gòu)的CAR-T細(xì)胞，這種細(xì)胞在人源化小鼠模型中有效殺死傳統(tǒng)抗逆轉(zhuǎn)錄藥物無(wú)法識(shí)別的感染HIV的免疫細(xì)胞。
用于治療癌癥的CAR-T細(xì)胞采用傳統(tǒng)的monoCAR單分子設(shè)計(jì)，而duoCAR可識(shí)別HIV表面蛋白gp120的2種不同位點(diǎn)。為找到方案，本研究同時(shí)設(shè)計(jì)了單、雙和三特異性抗HIV的CAR，靶向HIV包膜糖蛋白(envelope glycoprotein,Env)三聚體上的3個(gè)特定結(jié)構(gòu)域：CD4的高度保守結(jié)合位點(diǎn)gp120(mD1.22)、gp120共受體結(jié)合位點(diǎn)(m36.4)和靠近膜近端外部區(qū)域的gp41結(jié)合位點(diǎn)(C46肽)。在體外mD1.22和m36.4結(jié)構(gòu)域形成一個(gè)多價(jià)、雙特異性的可溶性抗體duoCAR，與野生型CD4相比對(duì)gp120的特異性和親和力更強(qiáng)，從而可以協(xié)同中和多種HIV病毒株。C46肽以錨定膜蛋白的形式在T細(xì)胞表達(dá)，并通過(guò)阻止T細(xì)胞與HIV融合抑制感染。
研究團(tuán)隊(duì)將編碼由2個(gè)CAR分子構(gòu)成的duoCAR通過(guò)基于慢病毒載體(lentivirus，LV)轉(zhuǎn)染至CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞，希望工程化后的CD8+T細(xì)胞可以特異性識(shí)別并高效消除被HIV感染的細(xì)胞，并同時(shí)保護(hù)CD4 CAR-T細(xì)胞不受HIV感染。
多特異性抗HIV的duoCAR在T細(xì)胞上高效表達(dá)，并以多種方式作用，比如釋放形成孔的蛋白質(zhì)和酶，破壞艾滋病病毒感染的細(xì)胞。隨后在體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，duoCAR-T能對(duì)表達(dá)HIV糖蛋白的細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞**作用，并能殺死對(duì)廣泛中和抗體有抗性的被HIV感染細(xì)胞。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將這種duoCAR-T細(xì)胞和已經(jīng)感染艾滋病病毒的人類細(xì)胞一起注射到人源化免疫系統(tǒng)模型小鼠的脾 臟中。
一周后，6只實(shí)驗(yàn)小鼠的脾 臟中有5只完全檢測(cè)不到艾滋病病毒的DNA，且艾滋病病毒DNA水平平均下降了97.5%，顯著優(yōu)于其他兩種monoCAR-T細(xì)胞42％和61％的抑制率。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了其他40多種基于HIV的慢病毒載體后，研究人員確定方案是含有2種CAR分子——mD1.22-CAR和m36.4-CAR的duoCAR。該方案在實(shí)驗(yàn)室中消除了高達(dá)99％的被11種不同HIV病毒株感染的免疫細(xì)胞，并且duoCAR-T細(xì)胞比monoCAR-T細(xì)胞能更有效抑制對(duì)廣泛中和抗體耐藥的HIV感染。
此外，小鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，新型duoCAR-T細(xì)胞對(duì)HIV表現(xiàn)出高度抗性，并持續(xù)30天長(zhǎng)期抑制HIV的感染，而對(duì)照小鼠的CD4 CAR-T細(xì)胞幾乎完全被病毒耗盡。研究人員認(rèn)為，duoCAR-T細(xì)胞有長(zhǎng)期抑制HIV的能力。
免疫病毒學(xué)家Harris Goldstein談到，duoCAR-T細(xì)胞有望克服一直未解決的問(wèn)題：病毒可以輕易改變其表面蛋白從而避免被工程化的殺傷細(xì)胞識(shí)別。通過(guò)同時(shí)與這種蛋白質(zhì)上的多個(gè)區(qū)域結(jié)合，duoCAR-T“使得HIV更難以逃逸”。干細(xì)胞學(xué)家Hans-Peter Kiem也認(rèn)為：“這種方法很有前途，并且似乎比過(guò)去嘗試的方法都更有效。”
然而，需要指出的是，在小鼠或試管實(shí)驗(yàn)中結(jié)果喜人并不代表duoCAR-T在人體試驗(yàn)中一定起效。目前大部分臨床試驗(yàn)中使用的CAR-T細(xì)胞來(lái)自患者自體的T細(xì)胞，患者腫瘤負(fù)荷過(guò)重、淋巴細(xì)胞質(zhì)量不佳或數(shù)量過(guò)少導(dǎo)致T細(xì)胞采樣不理想，無(wú)法獲得一定數(shù)量的CAR-T細(xì)胞。同時(shí)，不能忽視的是CAR-T細(xì)胞療法的危險(xiǎn)性。CAR-T療法中需先殺死部分天然T細(xì)胞，為新的移植物制造空間，這對(duì)免疫系統(tǒng)的壓力很大甚至?xí)茐钠鞴佟?/p>
其實(shí)早在CAR-T應(yīng)用于癌癥治療前，這類工程T細(xì)胞就曾在艾滋病毒感染者中測(cè)試過(guò)卻以失敗告終。最先測(cè)試針對(duì)HIV的CAR-T細(xì)胞的臨床醫(yī)師Steven Deeks表示，如今CAR-T細(xì)胞在抗癌方面取得了巨大進(jìn)步，這些成功經(jīng)驗(yàn)或許可幫助CAR-T重新應(yīng)用回HIV治療中。
這項(xiàng)新研究的通訊作者Dropuli?認(rèn)為，多特異性抗HIV的duoCAR-T細(xì)胞可能是治療HIV-1感染患者的有效方法，未來(lái)將duoCAR-T細(xì)胞與其他藥物或者可刺激潛伏感染細(xì)胞釋放病毒的“shock and kill”相結(jié)合或許會(huì)為最終治愈艾滋病帶來(lái)希望。
據(jù)悉，基于該研究的臨床試驗(yàn)將于2020年初在加州大學(xué)舊金山分校和愛因斯坦醫(yī)學(xué)院雅可比醫(yī)療中心啟動(dòng)。研究將招募用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物控制感染的人，停止服藥后，調(diào)查輸注的CAR-T細(xì)胞是否可以抑制HIV。盡管相較于無(wú)路可退的的癌癥患者，對(duì)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療效良好的感染者而言，CAR-T這一選擇風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大，但好在，若CAR-T有效，患者可能會(huì)長(zhǎng)時(shí)間甚至永久停止服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物，即便無(wú)效，患者依然可以重新服藥。”Deeks堅(jiān)信會(huì)找到愿意為之“賭一把”的人。
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