核查中心2018年度藥品注冊生產現場檢查報告

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來源：CFDI檢查核查之窗

2019-08-15

2018年核查中心組織開展藥品注冊生產現場檢查、仿制藥一致性評價藥學、生產現場檢查、藥品GMP跟蹤檢查、藥品飛行檢查、進口藥品境外生產現場檢查、藥品GSP檢查及國際藥品GMP觀察檢查共計656項。

檢查共計656項

按照國家局的工作部署，核查中心在藥品注冊司的直接領導和業(yè)務指導下根據《藥品注冊管理辦法》《藥品注冊現場核查管理規(guī)定》《關于調整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第134號)《國家藥品監(jiān)督管理局關于加強化學仿制藥注射劑注冊申請現場檢查工作的公告》（2018年第20號）等相關規(guī)定組織開展藥品注冊生產現場檢查、有因檢查工作。

一、檢查基本情況

（一）國家局集中受理前的檢查任務及完成情況

1、注冊生產現場檢查和有因檢查

2018年核查中心共收到143個國家局集中受理前藥品注冊相關檢查任務，其中121個來自藥審中心發(fā)起的批準上市前注冊生產現場檢查任務，22個為注冊審評審批中提出的有因檢查任務。在本年度收到的121個批準上市前的注冊生產現場檢查任務中，共收到企業(yè)申請檢查的91個，均按照時限要求安排現場檢查。

2018年，核查中心共派出118個檢查組451人次對130個注冊申請進行了現場檢查。其中106個為批準上市前的注冊生產現場檢查品種，24個為有因檢查品種，其中，2個品種的檢查結論為不通過。

近五年注冊生產現場檢查任務數量

2018年注冊生產現場檢查任務較與三年前任務基本持平。其中有因檢查任務數量占所有任務量的15.4%，較往年有明顯增加，其中對藥學研制環(huán)節(jié)開展有因檢查的任務數量呈明顯上升趨勢。

2018年注冊生產現場檢查劑型分布圖

2018年注冊生產現場檢查省份分布圖

2、化學仿制藥注射劑生產現場檢查

為落實國家局2018年第20號公告要求，核查中心制定了《化學仿制藥注射劑生產現場檢查工作程序》和檢查要求，開發(fā)了信息化檢查業(yè)務支持系統(tǒng)，現場檢查工作有序開展。

自2018年12月3日藥審中心正式明確開展檢查的品種以來，核查中心共收到58個品種（按受理號計）現場檢查任務。

截至2019年2月14日，核查中心收到企業(yè)申請檢查17個，除有問題需要征求審評部門意見的，均安排檢查。

（二）國家局集中受理后的檢查任務及完成情況

2018年度完成了對蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司申請生產的特瑞普利單抗注射液、蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司申請生產的注射用卡瑞利珠單抗、信達生物制藥（蘇州）有限公司申請生產的信迪利單抗注射液三個1類生物制品創(chuàng)新藥的現場檢查。

二、檢查情況分析

1、創(chuàng)新藥

2018年度，核查中心共對7個創(chuàng)新藥（8個品規(guī)）進行了現場檢查。包括信迪利單抗注射液、注射用卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗注射液3個PD-1單抗品種，本維莫德、本維莫德乳膏、羅沙司他、羅沙司他膠囊等4個化藥品種。上述品種均為臨床急需藥品，屬于優(yōu)先審評品種。

為鼓勵創(chuàng)新，加快創(chuàng)新藥上市，滿足公眾用藥需求，核查中心在收到申請后第一時間與申請人聯系，溝通檢查申請?zhí)顖蟆討B(tài)檢查批次要求、動態(tài)生產計劃安排等事項，組織專業(yè)團隊制定檢查方案，優(yōu)質高效推進現場檢查工作。組織過程中確保公平、公正原則。

為了落實申請人的主體責任，進一步加強對創(chuàng)新藥上市后的質量安全風險控制，核查中心專門制定了《創(chuàng)新藥注冊生產現場檢查后溝通交流工作程序》，在檢查審核后，與創(chuàng)新藥注冊申請人、藥品審評專家進行了風險溝通交流，面對面深入交流檢查過程中發(fā)現的相關缺陷情況和風險控制建議，明確要求藥品注冊申請人落實產品質量的主體責任，落實上市后持續(xù)合規(guī)要求。7個創(chuàng)新藥品種均實行了溝通，取得了良好收效。

2、臨床急需品種檢查情況

為保障市場供應，核查中心積極配合國家局的工作部署，認真落實臨床急需品種的現場檢查工作。2018年收到臨床急需品種四價流感裂解**的檢查任務，按照工作程序，在保證檢查質量的前提下，加快推進檢查工作，確保檢查結果科學支持臨床急需品種的審評審批

3、有因檢查品種檢查情況

2018年，核查中心共收到有因檢查任務22個，占所有任務的15.4%。其中18個為來自藥審中心的在審注冊申請的有因檢查任務，3個為來自藥審中心在審的集中受理后的檢查任務，1個來自國家局藥品注冊司的有因檢查任務，涉及16家企業(yè)。藥審中心商請對在審品種進行有因檢查的18個任務中，商請審評與檢查同步進行的有3個品種，因技術審評需要的8個品種，因投訴舉報對藥學研制環(huán)節(jié)開展有因檢查的7個品種。

4、上市許可持有人試點品種檢查情況

2018年是藥品上市許可持有人制度試點的關鍵之年，核查中心對涉及上市許可持有人制度試點的8個品種進行了調研性現場檢查，系統(tǒng)地總結藥品上市許可持有人制度試點經驗，為相關政策的制定奠定了實踐基礎。

三、檢查中發(fā)現的主要問題

與2017年類似，2018年現場檢查發(fā)現的主要問題中，數據無法溯源、申報資料不真實等問題不再是主要問題。發(fā)現的主要問題包括批量放大研究、驗證方面存在不足，對驗證過程中產生的偏差或OOS調查不充分，工藝驗證不充分，清潔驗證不科學等問題。具體如下：

1、樣品批量放大的研究驗證不充分

部分企業(yè)對產品批量放大研究不足，對工藝驗證理解不夠，品種的工藝驗證方案設計不科學。在申報過程對產品批量進行了放大，但未完成放大生產批量的工藝驗證。企業(yè)對現場動態(tài)檢查批次進行了放大，但沒有提供放大后的相關研究資料，難以判斷批量放大對產品質量是否有影響。

2、驗證中的偏差和OOS調查不充分

部分企業(yè)對驗證過程中產生的偏差和OOS不能及時調查，或者調查不充分，不能找到根本原因，以評估其對驗證結論的影響。按照驗證方案的要求，對驗證過程中的取樣檢驗存在異常數據，不能引起足夠重視，后續(xù)再查找原因，十分困難。

3、工藝驗證不充分

個別品種驗證不充分，驗證數據尚不能支持該品種上市生產批量的關鍵工藝參數，未按要求對品種上市生產批量開展進一步的研究、驗證工作，并補充相應驗證數據。

4、清潔驗證不科學，風險評估流于形式

部分企業(yè)在現場檢查時生產設備清潔驗證尚未完成，以往進行的清潔驗證失敗后，沒有對生產設備重新進行清潔驗證。未對生產設備清潔驗證失敗的原因進行分析，清潔驗證方案不能確保清潔程序的有效性。