發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑的新機(jī)制，有望用于癌癥精準(zhǔn)治療

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來(lái)源：北京義翹神州

2019-08-15

PARP（poly-ADP-ribosepolymerase）即多聚ADP核糖聚合酶，屬于一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，具有DNA損傷應(yīng)答、調(diào)控細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定等作用。這一蛋白家族由17個(gè)成員組成，如PARP1、PARP2等。PARP抑制劑通過(guò)影響PARP的功能，進(jìn)而阻斷DNA修復(fù)過(guò)程，使同源重組修復(fù)缺陷的細(xì)胞死亡。

PARP抑制劑的作用機(jī)制簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是“合成致死”。PARP1能夠通過(guò)與DNA損傷位點(diǎn)的結(jié)合，催化多聚ADP核糖在蛋白質(zhì)底物的合成，從而募集更多的DNA修復(fù)蛋白到損傷位點(diǎn)，共同完成DNA損傷修復(fù)。PARP抑制劑能夠與PARP1或PARP2催化位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致RAPR蛋白不能夠從DNA損傷位點(diǎn)脫落，導(dǎo)致DNA復(fù)制停滯。而細(xì)胞能夠通過(guò)激發(fā)同源重組修復(fù)（HRR）的方法來(lái)修復(fù)這種錯(cuò)誤。BRCA1、BRCA2等在HRR中具有重要作用。

BRCA1、BRCA2等在HRR中具有重要作用

BRCA1或BRCA2基因突變的人在細(xì)胞修復(fù)DNA雙鏈損傷時(shí)存在缺陷，會(huì)導(dǎo)致HRR功能失常，增加患癌的風(fēng)險(xiǎn)。PARP抑制劑能夠進(jìn)一步的干擾DNA損傷的修復(fù)。當(dāng)細(xì)胞不能進(jìn)行自我修復(fù)時(shí)就會(huì)死亡。而正常細(xì)胞由于存在BRCA1或BRCA2基因，能夠通過(guò)HRR機(jī)制對(duì)PARP抑制劑造成的影響進(jìn)行修復(fù)，使得DNA損傷能夠正常修復(fù)，不會(huì)造成細(xì)胞死亡。因此，PARP抑制劑作為一種分子靶向腫瘤藥物，可以精準(zhǔn)治療BRCA1和BRCA2基因突變的卵巢癌患者。

在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑除了破壞DNA的修復(fù)外，還會(huì)阻礙核糖體的形成，使癌細(xì)胞難以生長(zhǎng)。在PARP1缺失時(shí)，DDX21會(huì)從核仁泄露到細(xì)胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。如果抑制PARP1功能，核仁中的DDX21也將滲漏到細(xì)胞核中，阻斷核糖體RNA的轉(zhuǎn)錄。所以預(yù)測(cè)PARP抑制劑還能用于除了BRCA基因突變以外的癌癥治療。

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