藥監(jiān)通知：藥品生產(chǎn)企業(yè)大檢查 來了！

       藥品生產(chǎn)企業(yè)大檢查，來了。

       8月13日，江西省藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾落實企業(yè)主體責(zé)任的通知》。

       根據(jù)通知，江西將在全省開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾工作，并建立落實主體責(zé)任定期報告制度，自查范圍包括：藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片，不含醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)）、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)制劑室。

       首次報告時間截止2019年12月20日。此后定期報送，具體如下：

       1、含注射劑的企業(yè)實行半年報，每年6月底和12月底各報一次。

       2、不含注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)制劑室實行年報，每年12月底報一次。

       ▍嚴查生產(chǎn)工藝

       工藝核查，是醫(yī)藥行業(yè)的一件大事，也是近年來監(jiān)管部門的一項重要工作。江西本次藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾，也重點提到了這方面內(nèi)容。

       上述通知明確，自查的重點包括：

       產(chǎn)品是否嚴格按照批準的處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)范圍、組織生產(chǎn)；是否建立藥品和提取物品種檔案（含法定標準、工藝及其相關(guān)批件等，企業(yè)圍繞標準、工藝等制定的內(nèi)控標準、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程等）；是否如實登記藥品和提取物成分、輔料、處方、工藝、標準、說明書等相關(guān)信息，嚴格按規(guī)定完成變更。

       并且強調(diào)，因中藥提取得率變化而導(dǎo)致物料平衡的波動較大，應(yīng)在堅持實事求是的基礎(chǔ)上，真實記錄生產(chǎn)的全過程（包括提取過程和制劑過程）。

       說到擅自更改生產(chǎn)工藝問題，近年來并不少見。代表性的當(dāng)屬2015年的銀杏葉風(fēng)波。在該輪風(fēng)波中，桂林興達藥業(yè)就是在一次飛檢中被發(fā)現(xiàn)存在擅自改變提取工藝等違法行為，最終被處以吊銷藥品生產(chǎn)許可證。

       在2016年8月，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告》（征求意見稿），要求藥品生產(chǎn)企業(yè)自公告發(fā)布之日起對每個批準上市藥品的生產(chǎn)工藝開展自查。

       并強調(diào)，根據(jù)藥企的自查結(jié)果，若實際生產(chǎn)工藝與批準生產(chǎn)工藝不一致，要求開展充分的研究驗證。生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照《藥品注冊管理辦法》提出補充申請。生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn)。

       篡改生產(chǎn)工藝，不僅會影響藥品的有效成分，還會影響藥品療效，進而對使用者造成不利影響。所以，在接下來相關(guān)部門的監(jiān)管工作中，嚴查生產(chǎn)工藝是重中之重。

       ▍檢查日趨嚴格

       從國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查和跟蹤檢查來看，近年來的檢查力度也是逐漸加大。

       《2015年度藥品檢查報告》顯示，2015年對59家企業(yè)進行了藥品飛行檢查，其中22家被收回藥品GMP證書，6家被吊銷藥品生產(chǎn)許可證，3家被立案查處。

       《2016年度藥品檢查報告》顯示，2016年共飛檢生化藥品生產(chǎn)企業(yè)，檢查結(jié)果為5家檢查結(jié)果為不通過，有4家被收回GMP證書，有4家被要求召回產(chǎn)品。

       《2017年度藥品檢查報告》顯示，2017年計劃對315家風(fēng)險較高的企業(yè)和150家“雙隨機”抽取的企業(yè)開展跟蹤檢查。其中有37家企業(yè)因未通過藥品GMP認證、藥品GMP證書被收回、無相應(yīng)藥品批準文號等原因不具備現(xiàn)場檢查條件。

       實際上，早在2007年，國家藥監(jiān)管理部門就已經(jīng)提出藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)專項整規(guī)行動下一步要把重點放在生產(chǎn)工藝檢查上，監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)按照核定工藝組織生產(chǎn)，決不允許以任何借口，擅自改變生產(chǎn)工藝和處方。

       而這一方面，正是很多藥企的雷區(qū)。有業(yè)內(nèi)人士表示，因為藥企當(dāng)初申報一種藥品時，其工藝流程等是按照實驗室的數(shù)據(jù)上報的。在實際投入生產(chǎn)時，由于環(huán)境和設(shè)備的變化，藥品的穩(wěn)定性可能會出問題，這時藥企就不得不對工藝做調(diào)整，從而獲得相對正確的數(shù)據(jù)應(yīng)對飛檢以及其他各種檢查。

       在新版GMP的軟、硬件要求和嚴格的飛檢下，對于制藥企業(yè)而言，還有一個致死的因素就是利潤。一些中小藥企一旦正規(guī)操作，在利潤面前就顯得完全沒有競爭力。因此，就有了簡化生產(chǎn)流程、篡改生產(chǎn)工藝等不合規(guī)行為。

       附：江西省《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾落實企業(yè)主體責(zé)任的通知》

       各藥品、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)，醫(yī)療機構(gòu)制劑室：

       為貫徹落實2019年全國藥品監(jiān)督管理工作會議**，強化藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全風(fēng)險管控，提升企業(yè)（單位）主體責(zé)任意識，根據(jù)2019年全省藥品生產(chǎn)監(jiān)管會議關(guān)于企業(yè)（單位）落實主體責(zé)任的部署要求，決定在全省范圍內(nèi)開展藥品生產(chǎn)風(fēng)險隱患自查自糾工作，并建立落實主體責(zé)任定期報告制度，現(xiàn)將有關(guān)要求通知如下：

       一、開展自查自糾工作

       （一）范圍：全省藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片，不含醫(yī)用氧生產(chǎn)企業(yè)）、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)制劑室。

       （二）內(nèi)容： 各企業(yè)、各單位要按照《藥品管理法》《藥品管理法實施條例》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》等要求，認真開展全面自查，重點應(yīng)包括：

       1.是否建立研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、配送全過程的質(zhì)量管理體系，對藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量安全承擔(dān)全部責(zé)任。

       2.產(chǎn)品是否嚴格按照批準的處方和生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)范圍、組織生產(chǎn)。是否建立藥品和提取物品種檔案（含法定標準、工藝及其相關(guān)批件等，企業(yè)圍繞標準、工藝等制定的內(nèi)控標準、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程等），是否如實登記藥品和提取物成分、輔料、處方、工藝、標準、說明書等相關(guān)信息，嚴格按規(guī)定完成變更。

       因中藥提取得率變化而導(dǎo)致物料平衡的波動較大，應(yīng)在堅持實事求是的基礎(chǔ)上，真實記錄生產(chǎn)的全過程（包括提取過程和制劑過程）。對于實際生產(chǎn)工藝與藥品標準不一致的，要按規(guī)定辦理。對于中藥提取后所得總量與標準制法不一致的，要對生產(chǎn)情況進行跟蹤、監(jiān)測、分析和評估，確定在嚴格按要求采購、管理中藥材（中藥飲片）并按標準及其工藝規(guī)程生產(chǎn)的基礎(chǔ)上，收集正常生產(chǎn)一年左右且不少于30批次的數(shù)據(jù)，形成分析報告，以確保此后能嚴格執(zhí)行該生產(chǎn)工藝規(guī)程及關(guān)鍵參數(shù)等。企業(yè)將分析報告抄送我局相關(guān)業(yè)務(wù)部門（不存在此類情況的，不必報；有此類情況的，定稿后及時報，不必與本通知其他事項同步報）。

       上述分析報告，應(yīng)以中藥材產(chǎn)地為主線進行，分析內(nèi)容應(yīng)涵蓋中藥材（中藥飲片）質(zhì)量、提取物質(zhì)量、制劑質(zhì)量以及制劑長期穩(wěn)定性考察等因素，并附中藥提取設(shè)備詳細情況，如因提取設(shè)備變更導(dǎo)致提取物得率發(fā)生變化的，應(yīng)詳細分析前后提取設(shè)備的性能情況。中藥材（中藥飲片）質(zhì)量分析和制劑質(zhì)量分析設(shè)置的分析參數(shù)須以國家藥品標準為基礎(chǔ)，如標準規(guī)定的項目不足以全面客觀分析中藥材（中藥飲片）質(zhì)量時，應(yīng)增加相對應(yīng)的項目進行分析。

       如國家政策或要求不一致的，以國家政策或要求為準；將來如國家出臺提取物監(jiān)管的新政策，本通知關(guān)于提取物監(jiān)管方面的要求自動作廢。

       3.共線生產(chǎn)產(chǎn)品是否采取了有效并經(jīng)驗證的防止污染和交叉污染的措施。

       4.企業(yè)負責(zé)人、生產(chǎn)負責(zé)人、質(zhì)量負責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等關(guān)鍵人員資質(zhì)是否符合要求、是否全職，發(fā)生變化時是否按規(guī)定辦理；關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備條件變化是否經(jīng)過確認與驗證，是否按規(guī)定備案。

       5.所用原輔料（原料藥、中藥材或中藥飲片、主要或關(guān)鍵輔料）是否存在未經(jīng)檢驗或未經(jīng)全項檢驗投料使用的情況，所生產(chǎn)的產(chǎn)品是否做到批批全項檢驗（包括委托檢驗），是否有未經(jīng)檢驗即上市或有不合格產(chǎn)品上市的情況。

       6.能否保證原輔料臺帳、批生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、銷售臺帳等數(shù)據(jù)記錄及時、真實、完整、可靠、可追溯。

       7.履行藥品風(fēng)險評估和防控責(zé)任，對不合格產(chǎn)品、不良反應(yīng)、提示函、偏差預(yù)警等信息是否開展了原因排查并采取了有效管控措施。

       對發(fā)生嚴重藥品不良反應(yīng)或藥品質(zhì)量安全事件的，是否立即采取了風(fēng)險控制措施，及時按有關(guān)規(guī)定向社會公開風(fēng)險信息及處置情況。

       8.對藥品監(jiān)管部門檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷能否制定切實可行的整改措施并確保整改到位、持續(xù)有效。

       9.是否嚴格執(zhí)行特殊藥品管理制度，強化**藥品原料、**藥品原料、藥品類易制毒化學(xué)品、**藥品（含**中藥飲片）及其相應(yīng)制劑的內(nèi)部管控，確保生產(chǎn)、使用、經(jīng)營、配送規(guī)范，堅決杜絕流入非法渠道。

       10.是否建立藥品追溯體系。嚴格執(zhí)行放行制度，立足企業(yè)實際建立追溯體系，確保出現(xiàn)質(zhì)量問題能夠及時召回全部藥品。

       二、建立落實主體責(zé)任定期制度

       我局根據(jù)監(jiān)管工作需要，制定了落實主體責(zé)任報告書（詳見附件1-3），請各企業(yè)（單位）按以下要求報送。

       （一）適用范圍

       全省藥品生產(chǎn)企業(yè)（含中藥飲片等）、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)制劑室。

       （二）報送時間和頻次

       首次報告時間截止2019年12月20日。此后定期報送，具體如下：

       1.含注射劑的企業(yè)實行半年報，每年6月底和12月底各報一次。

       2.不含注射劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)、中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)制劑室實行年報，每年12月底報一次。

       （三）報告內(nèi)容

       主要是圍繞GMP的主要要求，報告落實主體責(zé)任的具體做法。

       首次報告應(yīng)詳細寫明企業(yè)（單位）的概況（含財稅方面）以及近三年從未生產(chǎn)過的品種、在產(chǎn)品種的主要情況。

       第2次報告起，應(yīng)嚴格按表格要求填寫。

       （四）停產(chǎn)報告

       企業(yè)（單位）整體停產(chǎn)的（超過半年，不含部分品種停產(chǎn)），在停產(chǎn)時應(yīng)書面報告，我局將在網(wǎng)站進行公告。企業(yè)（單位）見公告后，可停止報送。

       企業(yè)（單位）恢復(fù)生產(chǎn)時，應(yīng)按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》要求做好恢復(fù)生產(chǎn)前的準備并書面報告。經(jīng)我局同意后，方可恢復(fù)生產(chǎn)?；謴?fù)生產(chǎn)后1個月內(nèi)完成首次報告，此后定期報送。

       三、工作安排及要求

       （一）各企業(yè)、各單位即日起開展自查自糾，排查范圍應(yīng)至少包含近三年的全部情況，并認真梳理排查出的風(fēng)險隱患，采取對賬銷號、逐條整改的方式，確保風(fēng)險隱患整改到位，對自查自糾發(fā)現(xiàn)重大問題的，要立即書面報告。

       （二）各企業(yè)、各單位應(yīng)將自查自糾報告、整改措施加蓋公章后，于2019年9月30日前按管理對象分別報送。

       樟樹轄區(qū)內(nèi)企業(yè)的自查自糾報告、整改措施和落實主體責(zé)任報告書，報樟樹藥品監(jiān)督管理局匯總后上報對口業(yè)務(wù)處。

       報中藥監(jiān)管處的企業(yè)有83家，詳見附件4。同時將WORD版發(fā)至zyjdglc@jxfda.gov.cn。

       其余企業(yè)、單位報藥品生產(chǎn)監(jiān)管處。同時將WORD版發(fā)至ypsc@jxfda.gov.cn。

       （三）我局將結(jié)合各企業(yè)、各單位自查自糾、整改和首次落實主體責(zé)任報告以及此后的定期報送情況，適時開展監(jiān)督抽查，檢查中發(fā)現(xiàn)違法違規(guī)行為以及與報告不一致的，將依法、依規(guī)堅決嚴懲、曝光，直至吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》或《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》。