2018年7月27日是我國制藥行業(yè)里程碑的一天，被詬病已久的臨床試驗“審批制”正式被“默許制”取代。此前，制藥企業(yè)要進行臨床試驗，必須提交申請并獲得監(jiān)管機構(gòu)審批通過，而大量的臨床申請受理號積壓造成僅獲得臨床批件就需要耗時一年至數(shù)年時間，嚴(yán)重影響了企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的積極性。
而根據(jù)最新的政策規(guī)定，在我國申報藥物臨床試驗，自申請受理并繳費之日起60日內(nèi)，申請人未收到藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，即可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。這樣以來，醫(yī)藥企業(yè)開展臨床試驗之前的等待時間從之前的漫長不可預(yù)期變得明確可控，大大提高了企業(yè)的積極性。
2018年11月5日，CDE網(wǎng)站上的新欄目“臨床試驗?zāi)驹S可公示”給出了首批被默示許可開展臨床試驗的8個受理號，代表了“臨床試驗?zāi)S制”這一政策正式實施。2018年12月4日，CDE將這一新欄目更名為“臨床試驗通知書查詢”，方便大家查詢已獲得許可通知書的品種基本信息。
從2018/7/27國家藥監(jiān)局宣布啟動臨床試驗“默許制”至今，剛好1年左右的時間。這一政策的落地情況如何？默示許可臨床試驗的受理號都是在60日內(nèi)完成審結(jié)的嗎？國產(chǎn)和進口臨床申請的許可時間有差別嗎？帶著這些問題，我們在臨床試驗“默許制”啟動1周年之際，幫大家整體回顧總結(jié)一下。
默許制下CDE審評效率飆升
從2018/11/5公布第一批默示許可藥品清單到2019/8/8，CDE一共公布了892條被默示許可的臨床申請受理號。其中有部分受理號是在“默許制”實施前就提交CDE承辦的，這些受理號的審批過程處于政策過渡期，審評周期較長，不能真實反映“默許制”下的CDE審評效率，做剔除處理。
因此，我們以2018/11/5為界線，統(tǒng)計這個時間之后新申請并獲得默許的臨床申請受理號，共計552個。審評周期定義為工作日（不包括周六日），全文均按照“許可日期-承辦日期”并調(diào)用Excel日期函數(shù)Networkdays計算，不再另行說明。
一、基本兌現(xiàn)60個工作日時限承諾
由下圖1-2可以發(fā)現(xiàn)，自從2018年11月5日默許制正式實施后，新提交的臨床申請獲得默示許可的審評周期主要集中在40-60日之間。獲得默示許可的平均速度逐漸加快，并穩(wěn)定地落到了60個工作日以內(nèi)。比如今年6月遞交的臨床申請，平均不到40個工作日就獲得了默示許可。
圖1 默許臨床藥品的審評周期分布（按受理號計）
圖2默許臨床藥品的平均審評周期（工作日）
需要指明的是，此處統(tǒng)計的數(shù)據(jù)僅僅是CDE公布的獲得默示許可的品種，同期還有很多提交了臨床申請，但是超過60個工作日仍尚未審結(jié)的藥品。
換句話說，凡是臨床申請資料達標(biāo)能夠被默許的藥品，CDE的審結(jié)速度是逐漸加快并靠攏穩(wěn)定在60個工作日內(nèi)的，甚至不一定用滿60個工作日，這體現(xiàn)了CDE更高的工作效率。但對于所有的臨床申請，CDE尚不能完全按照政策做到60個工作日內(nèi)給出“Yes（默許）”或“No（給出否定或質(zhì)疑意見）”的結(jié)論。
二、臨床默許運轉(zhuǎn)體系日漸成熟
隨著時間的推進，臨床試驗?zāi)S制的運轉(zhuǎn)體系越來越成熟，效率越來越高。不僅是平均默許速度達到了60個工作日的標(biāo)準(zhǔn)，幾乎所有受理號都逐漸落在60個工作日內(nèi)。下圖3可以發(fā)現(xiàn)，2019年6月提交的臨床申請，被默許周期最長的也只有44個工作日。顯然，臨床試驗批件已經(jīng)不再是企業(yè)推進藥品開發(fā)的卡脖子因素了。
圖3默許臨床藥品審評周期的值（工作日）
三、進口藥品的默許速度快于國產(chǎn)藥品
平均默許速度上，進口藥品比國產(chǎn)藥品快得不多。但是從個例來看，進口藥品的默許速度要比國產(chǎn)藥品快很多，羅氏阿替利珠單抗注射液用于非小細胞肺癌（NSCLC）患者輔助治療的臨床申請（JYSB1900072）甚至只用了9天就獲得了許可。
圖4默許臨床藥品審評周期的最小值（工作日）
進口藥品臨床申請的默許速度整體快于國產(chǎn)藥品，很可能是因為國產(chǎn)藥品臨床申請的資料質(zhì)量不如進口藥品，更容易存在缺陷或風(fēng)險，需要CDE花費更大資源與溝通或者審評。
臨床申請審評超時仍常見
對于臨床申請獲得默許的藥品，CDE的審結(jié)速度是越來越快，已經(jīng)達到60個工作日審結(jié)的標(biāo)準(zhǔn)。但是，臨床默許制實施之后，仍有一些臨床申請未能按時審結(jié)，這些的受理號整體情況如何呢？
我們?nèi)砸?018/11/5的承辦日期為界線，從所有處于在審評的臨床申請受理號中剔除承辦日期在60個工作日內(nèi)（承辦日期晚于2019/5/21）的受理號，剔除無法分辨的補充申請類受理號。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，2018/11/5-2019/5/21期間申請臨床的受理號中，有98個超過60個工作日審結(jié)時限。具體月度分布如下：
圖5 默許制實施后未按時審結(jié)的受理號數(shù)量
如果想整體觀察一下默許制下的CDE審評效率，我們可以把上述98個未審結(jié)的受理號全部假設(shè)為2019/8/8審結(jié)，然后和已經(jīng)獲得默示許可的552個受理號合并在一起統(tǒng)計。從圖6可以發(fā)現(xiàn)，CDE對全部臨床申請的整體審評速度是在加快的，逐漸向60個工作日靠近。不過超時限的受理號中，國產(chǎn)藥品要遠比進口藥品嚴(yán)重。
圖6 默許制實施后全部申請的審評周期
我們也可以把時間維度拉長，關(guān)注一下在“默許制”正式實施（2018/11/5）之前就申請臨床但目前仍未審結(jié)的受理號，發(fā)現(xiàn)仍有343個臨床申請受理號未審結(jié)，遠超60個工作日的時限。這些“滯留”受理號的具體月度分布如下：
結(jié)語
“臨床試驗?zāi)S制”在國內(nèi)啟動1周年，較好解決了臨床申請審批積壓的問題，藥企最快可以在遞交材料10個工作日就被許可開展臨床試驗，這在之前是不可想象的。臨床試驗不再是企業(yè)研發(fā)的卡脖子因素。
同時我們也要關(guān)注“臨床試驗?zāi)S制”下的公平性問題。理論上，默許制實施之前提交的受理號應(yīng)該按照這一政策被盡快審結(jié)，不管審批結(jié)論為“是”還是“否”。但是實際情況卻有這么一種可能性，同靶點品種或存在明顯競爭關(guān)系的品種，一些較晚申請的受理號可以借助“默許制”更快的開展臨床試驗，一些較早（特別是默許制實施前）提交的受理號還可能在等待審批。此外，在超時限未能獲批臨床的受理號中還有13個走“特殊審批”通道的國產(chǎn)1類新藥，這個問題更是應(yīng)該得到解決。
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