阿爾茨海默癥患者大腦早期紊亂？Science新研究首揭“導火索”

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作者：顧露露來源：生物探索

2019-08-13

阿爾茨海默癥（AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征在于記憶和認知功能的進行性惡化。關(guān)于阿爾茨海默癥的致病理論存在多個假說，當下主流的包括遺傳因素致病假說、β-淀粉樣蛋白假說、tau 蛋白假說。

其中，關(guān)于β-淀粉樣蛋白假說的實驗證據(jù)不斷增加。所謂β-淀粉樣蛋白假說，即已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀的阿爾茨海默癥患者的大腦中含有大量的β-淀粉樣蛋白（即斑塊）沉積。目前治療方法大都側(cè)重于清除斑塊，但迄今為止，這些嘗試收效甚微。究其緣由，研究人員認為，是因為沒有很好地理解其潛在的病理機制。

近日，來自德國慕尼黑工業(yè)大學（TUM）的一個團隊找到了阿爾茨海默癥患者學習和記憶受損線索——興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸導致的神經(jīng)元“過度活躍”。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Science》雜志上。值得關(guān)注的是，這是首個揭示阿爾茨海默癥早期細胞功能障礙機制的研究。

TUM的神經(jīng)科學高級教授Arthur Konnerth解釋說，及早發(fā)現(xiàn)和治療阿爾茨海默癥至關(guān)重要。過渡活躍的神經(jīng)元發(fā)生在非常早期的階段——遠在患者出現(xiàn)失憶之前，因此，我們把目光聚焦于此。由于神經(jīng)元病理性過度激活，大腦中連接的神經(jīng)元不斷接收錯誤信號，導致信號處理能力受損。

谷氨酸是“關(guān)鍵”

我們知道，神經(jīng)元使用一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的化學物質(zhì)來相互交流。而谷氨酸正是這些化學物質(zhì)中最重要的一種，它可以激活連接的神經(jīng)元。具體來說，谷氨酸在兩個神經(jīng)元之間的連接位點（突觸）釋放，然后從那里快速移除谷氨酸分子以允許下一個信號的傳輸。這個過程一方面是通過泵分子主動發(fā)生，另一方面通過谷氨酸沿著膜的簡單輸送被動地發(fā)生。

海馬體中的神經(jīng)元，一個用于學習和記憶的大腦區(qū)域，在阿爾茨海默癥的早期階段已經(jīng)受損。圖片來源：TUM

研究人員發(fā)現(xiàn)，在過度活躍的神經(jīng)元的突觸間隙中，谷氨酸濃度較高且持續(xù)時間過長。這背后就是β-淀粉樣蛋白分子在“作祟”，它阻止谷氨酸從突觸間隙轉(zhuǎn)運出去。研究小組還使用患者樣本中的β-淀粉樣蛋白分子和各種小鼠模型測試了這一機制，都獲得了相似的結(jié)果。

早期治療策略的啟示

研究小組還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)遞質(zhì)阻滯是由β-淀粉樣蛋白的早期可溶性形式介導的，而不是由斑塊介導的。β-淀粉樣蛋白最初以單分子形式（單聚體）出現(xiàn)，然后聚集成雙分子形式(雙聚體)和更大的鏈，最終形成斑塊。這也解釋了為何許多以β-淀粉樣蛋白假說為依據(jù)的藥物都收效甚微，因為這些藥物大多在患者“已經(jīng)出現(xiàn)輕微癥狀”的時候使用，其實這時已經(jīng)晚了。此外，研究人員還根據(jù)該研究成果提出了一個阿爾茨海默病的疾病模型。

總結(jié)來說，Konnerth與他的博士生Benedikt Zott和整個研究團隊一起，成功地確定了阿爾茨海默癥患者大腦早期紊亂的原因和觸發(fā)因素。這一發(fā)現(xiàn)可能為新的治療方法開辟了道路。

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