腫瘤免疫療法治療艾滋病，新型CAR-T細(xì)胞可清除體內(nèi)97%受感染細(xì)胞

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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2019-08-13

關(guān)注癌癥治療的讀者朋友可能大多聽說過CAR-T細(xì)胞，這是近年的一項突破性免疫療法，在血液腫瘤的治療上已表現(xiàn)出良好的效果。而艾滋病，是由HIV病毒引起的免疫缺陷綜合征，目前主要通過多種抗病毒藥物的“雞尾酒療法”，把體內(nèi)病毒量控制在較低水平。

關(guān)注癌癥治療的讀者朋友可能大多聽說過CAR-T細(xì)胞，這是近年的一項突破性免疫療法，在血液腫瘤的治療上已表現(xiàn)出良好的效果。而艾滋病，是由HIV病毒引起的免疫缺陷綜合征，目前主要通過多種抗病毒藥物的“雞尾酒療法”，把體內(nèi)病毒量控制在較低水平。在癌癥領(lǐng)域取得成功的細(xì)胞療法，也能在艾滋病治療領(lǐng)域大顯身手嗎？

《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine最近上線的一篇論文中，一支產(chǎn)研結(jié)合的科學(xué)團(tuán)隊展示了他們設(shè)計的一種新型CAR-T細(xì)胞，在人源小鼠模型中，可以將受HIV感染的細(xì)胞近乎清除！這一令人振奮的結(jié)果展示了用增強(qiáng)免疫療法治療艾滋病的潛在前景。

其實，用CAR-T細(xì)胞治療艾滋病的設(shè)想由來已久。從CAR-T細(xì)胞的原理來講，這是一種經(jīng)過基因工程改造的T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)入的基因可以編碼特定的嵌合抗原受體（CAR），識別腫瘤細(xì)胞表面的標(biāo)志物，進(jìn)而將其消滅。像目前已獲FDA批準(zhǔn)上市的兩款CAR-T細(xì)胞，就是靶向腫瘤細(xì)胞的表面抗原CD19。

受HIV感染的免疫細(xì)胞同樣有其表面特征，主要是CD4分子。因此，有科學(xué)家想到，制造出以CD4受體為靶點的CAR-T細(xì)胞，可以清除受感染的免疫細(xì)胞。

然而，過去的嘗試失敗了。在兇猛而狡猾的病毒面前，直接基于CD4的工程改造T細(xì)胞也“淪陷”了。20世紀(jì)90年代末，加州大學(xué)洛杉磯分校的Steven Deeks醫(yī)生首次嘗試了CAR-T細(xì)胞的抗HIV測試，沒能獲得預(yù)期的效果。

時過境遷，研究艾滋病和HIV的科學(xué)家并未放棄。伴隨著CAR-T細(xì)胞在癌癥領(lǐng)域取得的進(jìn)步，抗艾滋病領(lǐng)域希望“把癌癥中學(xué)到的東西搬回HIV領(lǐng)域，完成閉環(huán)”，Deeks醫(yī)生說。

在這項新研究中，阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院（Albert Einstein College of Medicine）、匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）的科研人員與專注于為基因療法和細(xì)胞療法設(shè)計慢病毒載體的Lentigen公司合作，設(shè)計出一種更復(fù)雜的新型CAR-T細(xì)胞，將其命名為duoCAR-T細(xì)胞。

與癌癥治療表達(dá)一種表面受體的CAR-T細(xì)胞不同，這種新型CAR-T細(xì)胞可以同時表達(dá)兩種CAR分子，針對HIV表面特異性蛋白的多個區(qū)域。

具體來說，HIV在攻擊人體CD4+免疫細(xì)胞時，其包膜糖蛋白gp120和gp41是感染的關(guān)鍵蛋白。而duoCAR-T細(xì)胞表達(dá)的CAR分子，分別靶向gp120的兩個結(jié)合位點和gp41的一個結(jié)構(gòu)域，進(jìn)而識別和清除受感染的細(xì)胞。在體外實驗中，duoCAR-T細(xì)胞對HIV感染細(xì)胞的清除率可以達(dá)到99%的效果。

接下來，研究人員在實驗動物身上檢驗了這種新型CAR-T細(xì)胞的效果。研究者將感染了不同HIV病毒株的人類細(xì)胞注射到小鼠體內(nèi)，其中一些病毒株已對現(xiàn)有療法產(chǎn)生耐藥性。幾乎與此同時，一些小鼠接受了duoCAR-T細(xì)胞的輸注。

經(jīng)過一周的治療，研究人員提取實驗小鼠的脾臟進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)5/6的小鼠中已經(jīng)檢測不到病毒的DNA，平均病毒水平下降97%。

此外，過去CAR-T細(xì)胞本身易受HIV感染的問題也沒有出現(xiàn)。在治療30天后檢查小鼠，對照組輸注的CD4 CAR-T細(xì)胞幾乎已經(jīng)被病毒耗盡，而新型duoCAR-T細(xì)胞能夠抵擋HIV感染。研究人員認(rèn)為，由于duoCAR-T細(xì)胞可以持續(xù)存在，它們將有長期抑制HIV的能力。

這項CAR-T細(xì)胞治療HIV感染的研究得到了科學(xué)界很多人的關(guān)注，《科學(xué)》也為此發(fā)文評論。但正如評論所言，目前的結(jié)果只是動物實驗，是否在人體中起作用，以及對人體是否安全，這些問題都還需要后續(xù)研究。

在CAR-T細(xì)胞用于治療癌癥患者時，有些情況下，由于免疫系統(tǒng)，患者的器官會受到破壞。而對于已經(jīng)服藥將病毒載量控制在較低水平的HIV感染者來說，強(qiáng)化的免疫細(xì)胞或引起強(qiáng)烈的細(xì)胞因子風(fēng)暴，是值得注意的問題。

據(jù)這項研究的共同通訊作者Boro Dropuli?教授介紹，他們將于2020年初在美國開展臨床試驗。我們期待科學(xué)家在不懈的抗艾之路上取得更大的進(jìn)步，幫助達(dá)成治愈艾滋病、終止艾滋病傳播的最終目標(biāo)。

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