無中生有，定向進(jìn)化研發(fā)人工酶，酶賽生物如何依靠生物催化升級傳統(tǒng)工業(yè)？

       2018年10月3日，美國科學(xué)家弗朗西斯·阿諾德憑借其在“酶的定向進(jìn)化”領(lǐng)域做出的卓越貢獻(xiàn)獲得2018年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。瑞典皇家科學(xué)院表示：“2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者們‘控制了’進(jìn)化，并以此造福人類。”

       酶的定向進(jìn)化已經(jīng)成為學(xué)術(shù)研究以及化學(xué)和制藥工業(yè)中廣泛使用的方法。瑞典皇家科學(xué)院評價(jià)道：“我們正處在定向進(jìn)化革命的早期，這場革命將會(huì)以許多不同的方式給人類帶來豐厚的利益。”

       目前，科學(xué)家們把酶作為未來可替代化學(xué)催化劑的物質(zhì)來研究，國內(nèi)很多研究單位已經(jīng)開展這方面的研究。其中有一家企業(yè)早在2013年就已經(jīng)開始研究該技術(shù)，并且目前已經(jīng)取得了一定成果，這家硬科技公司就是酶賽生物。

       酶賽生物成立于2013年底，是一家技術(shù)驅(qū)動(dòng)的生物科技公司，提供蛋白質(zhì)工程與生物酶催化整體方案。

       十余年磨一劍，創(chuàng)業(yè)瞄準(zhǔn)酶催化

       酶賽生物創(chuàng)始人黃勇開博士曾在新加坡國立大學(xué)求學(xué)，先后取得藥學(xué)學(xué)士與藥物化學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后，黃勇開在生物催化劑研發(fā)公司Codexis 擔(dān)任新加坡研發(fā)中心總管，也曾在制藥巨頭默沙東新加坡實(shí)驗(yàn)室任副總監(jiān)。黃勇開表示：“從業(yè)十余年，我?guī)ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了默克、諾華等巨頭的百余個(gè)酶法項(xiàng)目，還申請了14項(xiàng)國際專利，在酶催化行業(yè)積累了豐富的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)。”

       在工作過程中，黃勇開發(fā)現(xiàn)，在催化劑市場上有許多化工生產(chǎn)方式可以被生物方式取代，而且生物的方式更加綠色、環(huán)保、安全。黃勇開介紹：“2012年的時(shí)候，環(huán)境問題逐漸被越來越多的人關(guān)注，我們也堅(jiān)信環(huán)境問題會(huì)越來越被重視。而我們團(tuán)隊(duì)的酶法技術(shù)可以減輕環(huán)保壓力。另一方面，我們看到市場上酶的需求旺盛，但自然野生酶的催化能力有限，跟不上人工合成化合物的需求，而團(tuán)隊(duì)的定向進(jìn)化技術(shù)逐漸成熟，可以從本質(zhì)上解決酶催化效率不足問題?；谝陨蟽牲c(diǎn)，我們決定創(chuàng)辦酶賽生物。”

       酶賽生物的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)共六人，其中五個(gè)都是博士，還有一位負(fù)責(zé)市場商務(wù)。五位博士都曾在Codexis新加坡研發(fā)中心工作，他們也因此結(jié)緣。其中Thomas Daussmann博士具有二十多年酶相關(guān)的創(chuàng)業(yè)、研發(fā)與銷售經(jīng)驗(yàn)，他創(chuàng)辦的公司被Codexis收購而完成創(chuàng)業(yè)退出。團(tuán)隊(duì)中還有分子生物學(xué)家陳海濱博士，負(fù)責(zé)分析化學(xué)與自動(dòng)化的Barry Sun博士，負(fù)責(zé)酶學(xué)高通量篩選的Song Shiwei博士，以及負(fù)責(zé)市場商務(wù)、具有豐富藥物中間體生產(chǎn)與銷售的呂震林。黃勇開表示：“酶的定向進(jìn)化是一個(gè)涵蓋面非常廣的學(xué)科，一個(gè)人很難把它做好，而我們是一個(gè)完整的互補(bǔ)團(tuán)隊(duì)，能夠把這個(gè)項(xiàng)目的所有環(huán)節(jié)都緊緊地連接起來。技術(shù)團(tuán)隊(duì)加上商務(wù)團(tuán)隊(duì)對國內(nèi)市場的經(jīng)驗(yàn)，讓我們的技術(shù)得以在中國的環(huán)境下得以運(yùn)用發(fā)展并走向國際化。”

       2014年初，酶賽生物還是一個(gè)初創(chuàng)公司，而當(dāng)時(shí)正是“互聯(lián)網(wǎng)+”火熱的時(shí)候，也是“大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新”席卷全國的時(shí)候。當(dāng)時(shí)創(chuàng)業(yè)者紛紛涌入互聯(lián)網(wǎng)，而酶賽生物作為生物技術(shù)企業(yè)必須繼續(xù)打造技術(shù)平臺(tái)。黃勇開表示：“我們這種思維在當(dāng)時(shí)那個(gè)時(shí)候其實(shí)是格格不入的。那個(gè)時(shí)候大家都想著做互聯(lián)網(wǎng)，而我們這個(gè)創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，必須耐著性子、扛住誘惑，默默的把平臺(tái)搭建起來。”

       功夫不負(fù)有心人，酶賽生物終于在2015年成功搭建定向進(jìn)化平臺(tái)BioEngine®。

       定向進(jìn)化平臺(tái)BioEngine®，把酶進(jìn)化過程搬進(jìn)實(shí)驗(yàn)室

       要了解酶的定向進(jìn)化，首先要明白酶的重要性。酶是生物體內(nèi)一種重要的催化劑，是由活細(xì)胞產(chǎn)生的具有催化作用的有機(jī)物，大部分為蛋白質(zhì)。酶催化在環(huán)保、效率等方面的優(yōu)越性，使其在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、食品、化工、環(huán)境保護(hù)等領(lǐng)域得到廣泛運(yùn)用，但同時(shí)酶具有不穩(wěn)定、底物單一、反應(yīng)條件苛刻等缺陷。

       而定向進(jìn)化是一項(xiàng)體外改造酶的技術(shù)，已被成功用于改造酶的活性、熱穩(wěn)定性、底物專一性和對映選擇性。定向進(jìn)化產(chǎn)生的酶可以用來制造從生物燃料到藥品在內(nèi)的許多產(chǎn)物。其中一類進(jìn)化酶是一種有效且更環(huán)保的催化劑，它們可以在化學(xué)和生物技術(shù)工業(yè)中代替金屬和有機(jī)催化劑。定向進(jìn)化技術(shù)不斷發(fā)展，正成為新藥開發(fā)和改造制藥工藝的重要手段。例如，利用酶催化技術(shù)可以將前體物質(zhì)轉(zhuǎn)換為化合物砌塊，也可以生成所需要的具有特殊藥效的光學(xué)對映體化合物。再如，定向進(jìn)化技術(shù)與化學(xué)合成方法相結(jié)合，可以利用酶生成醫(yī)藥中間體并進(jìn)而合成為原料藥。

       20世紀(jì)后半葉以來，精細(xì)化工和材料行業(yè)迅猛發(fā)展，全新的分子材料、藥物、農(nóng)藥新品等新的人造化合物不斷涌現(xiàn)。人造結(jié)構(gòu)的底物劇增，但是自然界缺少催其合成的酶，人造酶就成了必然選擇。黃勇開表示：“非常多的工業(yè)過程都需使用催化劑，目前多為非生物催化劑，如銅、鎳、鉬、鉻等金屬及其化合物。這會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境污染，甚至引起中毒。另外，酶相比于非生物催化劑，在反應(yīng)條件、反應(yīng)速率、選擇性等方面都存在優(yōu)勢。但是困擾行業(yè)的難點(diǎn)是酶的獲取，這個(gè)‘難獲取’并不指酶的制作過程困難，而是指‘產(chǎn)業(yè)化使用的酶’獲取難，市場需求難以獲得滿足。”

       人造酶的市場需求十分龐大，定向進(jìn)化平臺(tái)是解決酶不足的重要方式之一。黃勇開表示：“定向進(jìn)化可以從本質(zhì)上解決酶的不足。BioEngine®平臺(tái)通過模擬自然選擇過程，使蛋白質(zhì)按照人類希望的方式進(jìn)化。定向進(jìn)化可以提高酶的穩(wěn)定性、活性，改變酶的特異性，并降低酶催化反應(yīng)的成本，是目前改善蛋白質(zhì)性能最有前途的方式。”

       酶賽生物自主研發(fā)的定向進(jìn)化平臺(tái)BioEngine®，相比于傳統(tǒng)蛋白質(zhì)工程周期縮短50%以上，成功率大于90%。談及公司競爭力，黃勇開表現(xiàn)得很低調(diào)：“我們在歐美的合作伙伴評價(jià)我們的技術(shù)平臺(tái)，相比國際水平也毫不遜色。”

       酶賽生物的酶庫種類豐富，包括酮還原酶庫、轉(zhuǎn)氨酶庫、水解酶庫、氧化酶庫等。酶賽生物通過優(yōu)化分析方法篩選合適的初始酶，確定酶的活性、選擇性。根據(jù)篩選結(jié)果，酶賽生物評估產(chǎn)業(yè)化的可行性以及后續(xù)所需的研發(fā)投入。

       多條管線并駕齊驅(qū)，酶催化實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化

       酶賽生物不僅研發(fā)出了定向進(jìn)化平臺(tái)，還搭建了產(chǎn)業(yè)化酶法平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了酶制備規(guī)?；?，酶催化應(yīng)用工藝產(chǎn)業(yè)化。目前，酶賽生物有多個(gè)合作產(chǎn)品管線，涵蓋產(chǎn)品評估、預(yù)實(shí)驗(yàn)、研發(fā)、中試、生產(chǎn)、優(yōu)化等多個(gè)階段，其中合作工廠體系的產(chǎn)能覆蓋十噸級至千噸級。

       2018年，酶賽生物合作生產(chǎn)銷售的制品超過300噸。黃勇開透露：“其中有一個(gè)產(chǎn)品市場占有率超過50%。我們計(jì)劃在制藥領(lǐng)域方面繼續(xù)投入，希望新的合作產(chǎn)品進(jìn)入市場后，隨著市場的培養(yǎng)，酶賽生物能夠在該領(lǐng)域市場具有話語權(quán)。”

       關(guān)于盈利，酶賽生物主要依靠研發(fā)服務(wù)與產(chǎn)品運(yùn)營。研發(fā)服務(wù)的意義在于驗(yàn)證平臺(tái)技術(shù)實(shí)力，服務(wù)一批國際國內(nèi)的巨型客戶；產(chǎn)品運(yùn)營收入增長迅猛，是未來收入和利潤增長的重點(diǎn)。酶賽生物前期為搭建技術(shù)平臺(tái)投入了巨大成本，其優(yōu)勢將在后期產(chǎn)業(yè)化階段體現(xiàn)，量產(chǎn)程度越大，優(yōu)勢將越明顯。

       關(guān)于未來規(guī)劃，黃勇開表示：“我們會(huì)堅(jiān)持創(chuàng)業(yè)的初心，即希望通過我們的技術(shù)為市場帶來更加綠色、更加高效的生物催化方法。未來我們會(huì)與更多的企業(yè)進(jìn)行更深度的合作，通過合作讓我們的技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。目前我們更多的是和工廠進(jìn)行合作，未來也不排除與企業(yè)通過合資公司的形式來強(qiáng)化合作。”另外，酶賽生物在研發(fā)方面，正在構(gòu)建智能化軟件能力，提升自動(dòng)化硬件能力；在業(yè)務(wù)方面，酶賽生物希望實(shí)現(xiàn)精細(xì)化工產(chǎn)品的豐富源流，進(jìn)入材料化工等新領(lǐng)域。

       動(dòng)脈網(wǎng)數(shù)據(jù)庫顯示，酶賽生物曾于2017年底獲達(dá)晨創(chuàng)投和東方富海A輪投資。另外，酶賽生物曾在2014年得到“寧波3315計(jì)劃”總計(jì)約1100萬元的資助。

       美國公司Codexis 算是酶的定向進(jìn)化領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，其憑借CodeEvolver技術(shù)平臺(tái)快速研發(fā)，生產(chǎn)高度優(yōu)化的蛋白質(zhì)，滿足食品工業(yè)、生物制藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域的需求。目前，Codexis已與諾華、GSK、默沙東等知名藥企建立深度合作關(guān)系。該公司2010年在納斯達(dá)克上市 ，2019年8月初，其市值約10.2億美元。

       隨著產(chǎn)業(yè)升級，中國本土是否會(huì)出現(xiàn)同類型的硬科技公司，值得研究。