羅氏PD-L1免疫組合療法上演膀胱癌“末日浩劫”；奧拉帕利“化身”前列腺癌“夢魘”

       一致性超過98%!液體活檢成功預(yù)測對“不限癌種”療法的反應(yīng)

       專注于開發(fā)癌癥液體活檢的生物技術(shù)公司Guardant Health宣布，該公司開發(fā)的Guardant360液體活檢測試，能夠準確發(fā)現(xiàn)患者攜帶的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）。MSI是預(yù)測患者對免疫檢查點抑制劑反應(yīng)的重要生物標志物。這一突破有望讓篩查MSI狀態(tài)成為癌癥患者的常規(guī)檢查，幫助他們找到合適的免疫療法。

       Guardant360是Guardant公司開發(fā)的一款泛癌液體活檢，它通過檢測血液中的循環(huán)無細胞DNA（cfDNA）來發(fā)現(xiàn)與不同類型癌癥相關(guān)的基因突變和其它生物標志物。今年2月，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項研究表明，Guardant360在發(fā)現(xiàn)與非小細胞肺癌相關(guān)的7種基因突變時的表現(xiàn)與從患者肺部手術(shù)獲取組織進行的組織活檢相仿。在這項包含1145個患者血樣的研究中，試驗結(jié)果表明，Guardant360對微衛(wèi)星不穩(wěn)定性狀態(tài)的檢測與標準組織檢測方法相比，在98.4%的樣本中獲得一致。

       Guardant360的研究結(jié)果表明，液體活檢有望成為幫助“不限癌種”抗癌療法篩查癌癥患者的重要工具。而且，基于下一代基因測序的液體活檢測試，有望在同一測試中，一次性檢測與多個“不限癌種”抗癌療法相關(guān)的不同基因變異。

       破糖尿病“危機”！Teplizumab獲突破性療法認定

       專注于治療和預(yù)防自身免疫性疾病的Provention Bio公司宣布，F(xiàn)DA授予其非Fc受體結(jié)合型CD3單抗在研療法teplizumab（PRV-031）突破性療法認定，用于預(yù)防或延緩1型糖尿病的發(fā)生。

       Teplizumab是一種靶向T細胞表面CD3抗原的單抗藥物，它的Fc區(qū)經(jīng)氨基酸修飾后，減少了與補體和Fc受體的結(jié)合，降低了其潛在**。Teplizumab能減弱對胰島β細胞的自身免疫攻擊，從而保護β細胞不受破壞，進而預(yù)防或推遲1型糖尿病的發(fā)生。

       在近期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的試驗結(jié)果顯示，teplizumab能延遲1型糖尿病發(fā)病2年時間甚至更長。1型糖尿病高危人群接受14天的teplizumab治療（n=44），或安慰劑（n=32），隨后每隔6個月監(jiān)控臨床1型糖尿病的進展。Teplizumab組被診斷為1型糖尿病的中位時間為48.4個月，而安慰劑組的這一數(shù)據(jù)為24.4個月。43%的Teplizumab組患者和72%的安慰劑患者，在隨訪期間被診斷為1型糖尿病。統(tǒng)計顯示teplizumab將1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險降低了59%（HR=0.41; 95% CI, 0.22 - 0.78; P=0.006）。這些數(shù)據(jù)第一次證明了，通過預(yù)防性治療可以延緩1型糖尿病發(fā)病。

       膀胱癌驚聞“噩耗”！羅氏PD-L1免疫組合療法臨床試驗表現(xiàn)搶眼

       羅氏（Roche）宣布，PD-L1單抗Tecentriq（atezolizumab）在一線治療晚期膀胱癌患者的3期臨床試驗中取得積極結(jié)果。這項代號為IMvigor130的研究達到了研究者評估的無進展生存期（PFS）的共同主要終點。Tecentriq加鉑類化療的組合療法與單純化療相比，顯著降低了初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）患者的疾病惡化或死亡的風(fēng)險。同時，在中期分析中也觀察到積極的總生存期（OS）結(jié)果。IMvigor130是目前首個在初治晚期膀胱癌患者中顯示出積極結(jié)果的免疫組合療法3期臨床研究。

       Tecentriq是首個被批準用于膀胱癌的癌癥免疫療法，于2016年5月獲得FDA的加速批準，用于二線治療尿路上皮癌，成為FDA近30年在膀胱癌領(lǐng)域批準的首個新藥，以及FDA批準的首個PD-L1抗體。2017年4月，Tecentriq再次獲得FDA加速批準，用于一線治療局部晚期或不合適接受鉑類藥物化療的尿路上皮癌患者。目前，羅氏正在開展四項3期研究，評估Tecentriq單獨使用以及與其他藥物聯(lián)合使用治療早期和晚期膀胱癌。2019年2月，羅氏在中國遞交阿替利珠單抗（Atezolizumab）上市申請。

       胃癌患者新曙光！Keytruda組合療法臨床試驗鋒芒初顯

       Leap Therapeutics宣布，其靶向新靶點DKK1的拮抗劑DKN-01與Keytruda聯(lián)用，在治療DKK1高表達的晚期胃食管連接部腺癌/胃癌患者的臨床試驗中，獲得積極的試驗結(jié)果。

       DKN-01是一種針對DKK1蛋白的人源化單克隆抗體。DKK1是調(diào)節(jié)Wnt信號通路的蛋白，在多種腫瘤中高度表達。它可以幫助維持腫瘤周圍具有免疫抑制效果的腫瘤微環(huán)境。此項臨床試驗是包含DKN-01作為單獨療法，和與紫杉醇（paclitaxel）或Keytruda組合使用的多部分研究。其中，63名患者接受DKN-01與Keytruda的聯(lián)合治療。 這些患者中53名患者以前未接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療，10名患者對PD-1/PD-L1抑制劑治療產(chǎn)生抗性。所有入組的患者都屬于微衛(wèi)星穩(wěn)定型或未知型。在此項研究中的患者都曾經(jīng)接受過一至五種不同的療法。

       臨床試驗結(jié)果表明，DKN-01和Keytruda的聯(lián)合治療，可以改善DKK1高表達的PD-1/PD-L1抑制劑初治患者的預(yù)后。在10名可評估的DKK1高表達患者中，該療法實現(xiàn)超過22周的中位無進展生存期（PFS）和近32周的中位總生存期（OS），以及50％的總緩解率（ORR）和80％的疾病控制率（DCR）。 在15名可評估的DKK1低表達患者中，患者平均PFS為6周，OS超過17周，DCR為20％。

       讓兒童濕疹“走開”！Dupixent 3期臨床結(jié)果積極

       Regeneron Pharmaceuticals公司和賽諾菲（Sanofi）宣布，兩公司聯(lián)合開發(fā)的重磅藥物Dupixent（dupilumab），在治療6至11歲兒童嚴重特應(yīng)性皮炎的關(guān)鍵性3期臨床試驗中獲得積極頂線結(jié)果。新聞稿指出，Dupixent是第一個也是唯一一個在特應(yīng)性皮炎兒童患者中顯示出積極結(jié)果的生物制劑療法。在美國，Dupixent目前已被批準治療12至17歲患有中重度特應(yīng)性皮炎的青少年患者，以及患有中重度哮喘和鼻息肉慢性鼻竇炎（CRSwNP）的成人患者。

       Dupixent是一種人源化的單克隆抗體，可抑制白細胞介素-4（IL-4）和白細胞介素-13（IL-13）的過度信號傳導(dǎo)。臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，IL-4和IL-13是2型炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素。Dupixent已經(jīng)在三項2型過敏性炎癥試驗中取得積極結(jié)果，包括特應(yīng)性皮炎、哮喘和鼻息肉慢性鼻竇炎。

       前列腺癌“噩夢”！奧拉帕利達到3期臨床主要終點

       默沙東（MSD）和阿斯利康（AstraZeneca）宣布，Lynparza（olaparib）在治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期臨床試驗PROfound中取得積極結(jié)果，這些患者攜帶同源重組修復(fù)基因突變 (HRRm) 且既往接受新激素抗癌治療（如enzalutamide和阿比特龍）后疾病進展。截止目前，這是PARP抑制劑治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的唯一一項獲得積極結(jié)果的3期試驗。PROfound試驗還證明了基因檢測在這一高危患者人群中的潛在價值。

       PROfound是一項前瞻性、多中心、隨機、開放標簽的3 期試驗，旨在評估Lynparza與enzalutamide或阿比特龍相比，在既往接受一種新的激素抗癌治療后病情進展，且在同源重組修復(fù)（HRR）通路相關(guān)的15個基因中攜帶突變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的療效和安全性，其中包括 BRCA1/2、ATM和CDK12。試驗結(jié)果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC男性患者中，Lynparza與enzalutamide或阿比特龍相比，主要終點放射學(xué)無進展生存期 (rPFS) 顯示統(tǒng)計學(xué)顯著和有臨床意義的改善。大約25%診斷為mCRPC的男性發(fā)生HRR基因突變，其中BRCA1/2和ATM占大多數(shù)。Lynparza的安全性和耐受性特征與之前的試驗基本一致。

       Lynparza是一款“first-in-class”PARP抑制劑，于2014年12月首次被FDA批準，用于治療攜帶BRCA種系基因突變的晚期卵巢癌患者，成為全球首個獲批的PARP抑制劑，目前已獲得FDA批準治療卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌、乳腺癌。2018年8月，Lynparza（商品名利普卓）在中國獲批上市，也是首個在中國問世的卵巢癌靶向新藥。

       告別注射恐懼！創(chuàng)新口服紫杉醇療法達到3期臨床終點

       致力于研發(fā)治療癌癥新療法的生物醫(yī)藥公司Athenex宣布，臨床試驗結(jié)果表明，其紫杉醇（paclitaxel）與encequidar結(jié)合的口服配方，在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的關(guān)鍵性3期臨床研究中達到了主要終點，其療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)靜脈注射紫杉醇。該公司計劃盡快遞交新藥申請（NDA）。

       Encequidar是一種P-gp抑制劑。它的特點是不會被吸收，因此可以局部抑制腸道中P-gp的活性，卻不會與身體其它部位的P-gp相互作用。在提高藥物吸收的同時，減少對身體其它部位的副作用。紫杉醇是廣泛使用的化療藥物。這種口服配方與廣泛使用的80 mg/m2每周靜脈注射給藥方案相比，患者接觸到的紫杉醇劑量相當(dāng)。

       這項關(guān)鍵性研究是一項隨機，含活性對照的3期臨床試驗，旨在比較口服紫杉醇單藥治療與靜脈注射紫杉醇單藥治療對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。臨床試驗結(jié)果表明，與靜脈注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在主要治療終點方面有顯著的改善。口服紫杉醇組的總緩解率（ORR）為36％，而靜脈注射紫杉醇組為24％?？诜仙即冀M出現(xiàn)緩解的患者中，緩解持續(xù)時間超過150天的患者比例是靜脈注射紫杉醇組的2.5倍。截至到2019年7月25日的數(shù)據(jù)顯示，口服紫杉醇無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）也優(yōu)于靜脈注射組，然而還未達到統(tǒng)計顯著區(qū)別。

       此外，口服紫杉醇組的神經(jīng)病變發(fā)生率和嚴重程度低于靜脈注射紫杉醇組。脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛和肌痛的發(fā)生率也較低。兩組的中性粒細胞減少發(fā)生率相似，但口服紫杉醇組的4級中性粒細胞減少和感染發(fā)生率較高，胃腸道副作用也相對較多。

       打造“全能選手”！拜耳收購干細胞療法新貴BlueRock

       拜耳（Bayer）公司和BlueRock Therapeutics聯(lián)合宣布，拜耳將收購專注利用誘導(dǎo)性多能干細胞（iPSC）平臺，研發(fā)神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域干細胞療法的BlueRock，進一步研發(fā)基因工程化細胞療法。

       BlueRock的iPSC技術(shù)平臺是基于日本諾貝爾獎得主、京都大學(xué)山中伸彌（Shinya Yamanaka）教授的發(fā)明。這種技術(shù)使得研究人員可以用一個人健康的皮膚細胞、血細胞或者其它細胞進行重新編程，并將它們轉(zhuǎn)化為iPSCs，進而分化為肝細胞、神經(jīng)細胞或是其它任何需要再生的細胞。這種個體化的疾病治療方法使得身體的免疫系統(tǒng)不會認為再生的細胞是外來的，不僅可以規(guī)避免疫排斥的風(fēng)險，還能避免使用胚胎干細胞帶來的倫理方面的爭議。通過基因工程改造，這些iPSCs還可以在其它人身上使用。這種“通用型“的療法正是目前細胞療法的主要研發(fā)方向之一。

       通過此次并購，拜耳將擁有BlueRock的CELL+GENE平臺，包括廣泛的知識產(chǎn)權(quán)和相應(yīng)的技術(shù)平臺，其中包含專有的iPSC技術(shù)、基因工程技術(shù)和細胞分化技術(shù)。BlueRock的細胞療法目前專注于神經(jīng)病學(xué)、心臟病學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域。此外，BlueRock還帶來了當(dāng)前研發(fā)項目之外的其它治療領(lǐng)域機會。預(yù)計在2019年底之前，BlueRock治療帕金森病的領(lǐng)先研發(fā)項目將進入臨床階段。

       FDA咨詢委員會撐腰！吉利德Descovy有望成為艾滋病預(yù)防療法

       吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司宣布，美國抗菌藥物咨詢委員會（AMDAC）以16對2的投票結(jié)果，支持Descovy作為暴露前預(yù)防（PrEP）療法，降低和男性發(fā)生性行為的男性和變性女性的HIV感染風(fēng)險。

       吉利德科學(xué)公司開發(fā)的Descovy（F/TAF）是由emtricitabine和tenofovir alafenamide構(gòu)成的復(fù)合片劑，已獲批用于治療艾滋病。而Descovy作為PrEP療法的潛力已在DISCOVER試驗中得到驗證。

       在DISCOVER試驗中，Descovy與已獲批的PrEP療法Truvada（F/TDF）進行比較，檢驗Descovy降低人群患病風(fēng)險的療效能否達到非劣效性標準。試驗結(jié)果表明，Descovy組HIV感染幾率平均為每年0.16/100人，而Truvada組HIV感染幾率平均為每年0.34/100人。Descovy與Truvada相比，達到了非劣效性的標準。同時，Descovy組的骨密度和腎功能安全性表現(xiàn)顯著優(yōu)于Truvada組。

       肺癌的“壞消息”！阿斯利康重磅EGFR抑制劑3期臨床結(jié)果積極

       阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，該公司的重磅第三代EGFR抑制劑Tagrisso（osimertinib，奧希替尼），在治療初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的關(guān)鍵性3期臨床試驗中獲得積極結(jié)果，這些患者攜帶表皮生長因子受體（EGFR）基因突變。新聞稿指出，Tagrisso是第一款統(tǒng)計顯著提高這些患者總生存期（OS）的藥物，而且它還能提高攜帶中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤患者的無進展生存期（PFS）。

       100年來，人類對肺癌的治療取得了長足的進步，近年來出現(xiàn)的PD-1/PD-L1抑制劑也在肺癌治療上大展身手。然而，攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者對免疫抑制劑療法反應(yīng)不良，這些患者對EGFR酪氨酸激酶抑制劑尤為敏感。

       阿斯利康的重磅抗癌藥Tagrisso是一款第三代、不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制劑。它可以抑制攜帶EGFR致敏性突變和EGFR T790M抗性突變的EGFR活性，并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤也表現(xiàn)出臨床活性。Tagrisso已經(jīng)在超過70個國家獲批上市。在美國、日本和歐盟已經(jīng)獲批一線治療攜帶EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，在中國已經(jīng)獲批2線治療攜帶EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者。Tagrisso一線治療攜帶EGFR基因突變NSCLC患者的申請已經(jīng)被中國藥監(jiān)局接受，有望在今年下半年獲得批準。