新藥研發(fā)前沿淺析

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-08-11

除了不可成藥靶點這個最大瓶頸，新藥還有其它重要前沿。一個是如何更有效發(fā)現(xiàn)尋找新靶點，如CRISPR篩選和AI介入的人體大數(shù)據(jù)分析。另一個是老靶點的深度二次開發(fā)，如解決腫瘤耐藥的HER2 ADC、Fc改良HER抗體最近都引起較大轟動。

藥源視點

新藥研發(fā)因其高度復雜性所以前沿也在很長時間內(nèi)（主要技術如抗體、RNA、DNA都經(jīng)歷20-30年的成熟過程）以多種形式存在（概念、技術、產(chǎn)品等）。因為95%疾病相關靶點為不可成藥靶點，只有顯著縮小不可成藥靶點范圍才能顯著改善新藥產(chǎn)出，為此制藥界投人重金開發(fā)了各種新技術。Kras不僅功能十分重要、在30%所有腫瘤中有變異，而且具備不可成藥靶點的主要特征如無疏水結(jié)合腔、天然底物（GTP）結(jié)合力超強（pM）等，成為不可成藥靶點的代言人。Kras在新藥研發(fā)中的地位如同數(shù)學中的哥德巴赫猜想、登山界的珠穆朗瑪峰，成為檢驗新技術、新策略的試金石。新技術如果不能解決Kras難題還不能真正叫做顛覆性技術。

不可成藥靶點并非找不到高活性配體，而是高活性配體的成藥性差。成藥性是指溶解度、過膜性、代謝穩(wěn)定性等與PK相關性質(zhì)，起源于Lipinsky的五規(guī)則、后經(jīng)其他人完善成為現(xiàn)在大家接受的一個概念。攻克低成藥性靶點并無單一魔幻策略。制藥業(yè)一直在不斷優(yōu)化、深挖藥物發(fā)現(xiàn)技術，如組合化學到DEL、SMM的升級、不可逆抑制劑與FBDD聯(lián)姻、別構(gòu)抑制劑從守株待兔到理性設計等。利用疾病組織特異標記的靶向遞送技術如ADC、ARC、SMDC、PDC、CAR-T、免疫毒素、GalNAc、雙特異抗體等也都逐漸走向成熟。制藥界同時也在開發(fā)新技術如誘導蛋白降解的PROATC、ENDTAC、LYTAC技術，小分子RNA剪接調(diào)控劑等。

核酸藥物是另一個主要策略。RNA干擾和基因療法經(jīng)歷30年的爬雪山、過草地（梁子才老師語）終于進入收獲期，重磅ASO藥物Spinraza、RNAi藥物Onpattro、基因療法Zolgensma這些里程碑式藥物在兩年之內(nèi)先后上市。這些平臺技術紛紛被大中型藥廠大手筆收購說明它們確實已經(jīng)到了解放區(qū)。除了罕見病，這些技術也已經(jīng)開始進入慢性大眾病的治療。Alnylam的PCSK9 RNAi藥物inclisiran已經(jīng)顯示很好三期臨床療效，Verve Therapeutics已經(jīng)開始探索用CRISPR基因編輯技術治療高血脂、雖然這個技術今年才剛剛進入罕見病臨床研究。

那么這些新技術對不可成藥靶點的試金石Kras有多大影響呢？Kras今年確實有了重大進展，但依靠的是一個相對傳統(tǒng)技術（不可逆抑制劑）在一個特殊亞型（G12C變異）的巧妙和幸運應用。Kras晶體結(jié)構(gòu)顯示只有一個極性較大的GTP結(jié)合腔，理性設計與12位半胱氨酸共價結(jié)合的不可逆抑制劑只能依靠這個成藥性很差的結(jié)合腔。2013年Shokat教授獨辟蹊徑從頭篩選了480個含硫片段并找到一個叫做6H5的分子片段。6H5選擇性與12位半胱氨酸形成二硫鍵（與野生Kras的半胱氨酸反應較慢），更意外的是這個新形成的二硫鍵如同“芝麻開門”咒語令Kras構(gòu)象發(fā)生變化產(chǎn)生一個新的疏水結(jié)合腔，這令活性和選擇性優(yōu)化有了一個寶貴的著力點。這個重要發(fā)現(xiàn)導致后來安進發(fā)現(xiàn)AMG510，這個藥物在G12C變異NSCLC產(chǎn)生90%疾病穩(wěn)定率。

這個成功是否說明制藥界多年在上面提到那些新技術的投人是個錯誤呢？答案當然是否定的。AMG510雖然在NSCLC早期效果不錯，但在CRC要差很多。更重要的是G12C只是一個較小亞型、占10%左右，更常見的G12D變異無法利用不可逆抑制劑這個策略，所以還在焦急等待高新技術的出現(xiàn)。

除了不可成藥靶點這個瓶頸，新藥還有其它重要前沿。一個是如何更有效發(fā)現(xiàn)尋找新靶點，如CRISPR篩選和AI介入的人體大數(shù)據(jù)分析。另一個是老靶點的深度二次開發(fā)，如解決腫瘤耐藥的HER2 ADC、Fc改良HER抗體最近都引起較大轟動。人口老齡化和現(xiàn)代生活方式也令制藥業(yè)必須面對新疾病如NASH、阿爾茨海默癥的挑戰(zhàn)，即使技術還很落后因為兵臨城下也必須硬著頭皮應戰(zhàn)。支付部門的認同也令單基因驅(qū)動罕見病成為一個熱門前沿。

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