諾獎(jiǎng)組合再顯神威，雙免疫聯(lián)合治療肺癌新突破

       說(shuō)起PD-1抗體和CTLA-4抗體想必你一定不會(huì)陌生。

       因?yàn)椋?018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了美國(guó)科學(xué)家James P. Allison和日本科學(xué)家Tasuku Honjo，他們的獲獎(jiǎng)原因正是由于“發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制癌癥療法”。其中，James P. Allison的貢獻(xiàn)在于對(duì)CTLA-4的研究，Tasuku Honjo的貢獻(xiàn)在于對(duì)PD-1的研究。

       實(shí)際上，CTLA-4和PD-1都是1990年左右被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的，雖然從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到對(duì)應(yīng)的第一個(gè)抗體藥物ipilimumab和nivolumab獲批上市，花了20年左右的時(shí)間，但是從投入臨床使用，到改寫抗癌史，這對(duì)組合則僅僅用了幾年的時(shí)間而已。

       優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，完美組合

       在CTLA-4單抗ipilimumab出現(xiàn)之前，全球晚期黑色素瘤患者應(yīng)用化療的中位總生存期大約為8-10個(gè)月，5年生存率僅為10%。根據(jù)2013年歐洲癌癥大會(huì)（ECC2013）發(fā)布的結(jié)果，該CTLA-4單抗可以讓患者的10年生存率獲得明顯提升。

       而在今年的AACR年會(huì)上，17所研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了迄今為止規(guī)模、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的PD-1抗體治療研究。接受nivolumab二線治療的NSCLC患者，4年總體生存率為14%。而在這之前，這部分患者5年生存率只有5%左右。

       那么當(dāng)PD-1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合時(shí)，是否能協(xié)同作用以實(shí)現(xiàn)“1+1>2”？

       雖然CTLA-4抗體和PD-1抗體同為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它們作用機(jī)制其實(shí)并不相同，甚至可以說(shuō)是互補(bǔ)的，這為兩者的聯(lián)合使用奠定了理論基礎(chǔ)。

       首先從表達(dá)的部位來(lái)看，CTLA-4及其配體B7分子主要表達(dá)在免疫細(xì)胞上，提示CTLA-4通路的作用主要發(fā)生在淋巴結(jié)部位。而PD-1的配體PD-L1和PD-L2表達(dá)相對(duì)比較廣泛，除了免疫細(xì)胞外，還有大量外周組織和腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1。也就是說(shuō)除了在淋巴結(jié)部位的作用外，PD-1通路更多的是在外周發(fā)揮T細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。

       此外，CTLA-4抗體主要作用于T細(xì)胞發(fā)育的早期，與起始T細(xì)胞表面上的CTLA-4結(jié)合后，可解除抗原呈遞細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制，間接促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖。不僅如此，CTLA-4抗體還可解除抑制調(diào)節(jié)T細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞活化和增殖的抑制作用。也就是說(shuō)，CTLA-4抗體，可以從源頭上增加外周循環(huán)中的活化T細(xì)胞，通過(guò)這些方式增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗癌能力。

       而PD-1抗體則主要在T細(xì)胞的效應(yīng)階段起作用。T細(xì)胞活化之后，會(huì)表達(dá)PD-1，而腫瘤為了避免被T細(xì)胞識(shí)別，就會(huì)表達(dá)PD-L1，因此T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤之后，抗癌活性往往被抑制。也就是在這個(gè)時(shí)候，PD-1抗體阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合，釋放被腫瘤抑制的抗癌能力。此外，B細(xì)胞和其他骨髓細(xì)胞也會(huì)受到PD-1抗體的影響，增強(qiáng)抗癌作用。

       除了上述 “空間”和“時(shí)間”上的不同機(jī)制以外，PD-1抗體和CTLA-4抗體還針對(duì)腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中的不同亞型。其中，PD-1抗體主要影響腫瘤浸潤(rùn)耗竭樣CD8+ T細(xì)胞，而CTLA-4抗體除此之外還能引導(dǎo)ICOS+ Th1型CD4 T細(xì)胞的擴(kuò)增——2017年James Allison帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了抗CTLA-4和抗PD-1療法兩者不同的作用機(jī)制，為這兩者聯(lián)合使用再添有力證據(jù)，該項(xiàng)研究成果發(fā)表于當(dāng)年的《細(xì)胞》雜志上。

       雙免疫聯(lián)合治療肺癌首獲成功

       眾所周知，肺癌是全球高發(fā)癌癥，在免疫治療出現(xiàn)以前，晚期肺癌藥物治療的可以說(shuō)是被化療所壟斷。雖說(shuō)化療是一種重要的抗癌手段，但是它帶來(lái)的副作用，也讓患者生畏。

       在盡可能減少化療在非小細(xì)胞肺癌一線治療使用的道路上，已有一些標(biāo)志性研究為免疫單藥（PD-1/PD-L1）或雙免疫聯(lián)合治療（PD-1/PD-L1+CTLA-4 ）較傳統(tǒng)化療的安全性和療效做出了探索。

       2016年，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)了PD-1單藥一線治療方案作為PD-L1≥50%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療選擇。但在臨床實(shí)踐中，有專家提出免疫單藥一線治療NSCLC可能還面臨著下列挑戰(zhàn)：由于臨床實(shí)踐中真正PD-L1高表達(dá)的患者較少，是否能有更多的患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療中獲益？比如，PD-L1水平在1%~49%之間的患者能否從PD-1單藥治療中獲益？

       在目前進(jìn)行的探索性分析中初步顯示，在PD-L1水平在1%~49%之間的人群中，PD-1單藥相較化療在總體存活率方面沒(méi)有明顯改善。由此推斷，如果僅僅以PD-L1為標(biāo)志物，就說(shuō)IO單藥是PD-L1水平低于50％的患者的合適治療選擇，就需要謹(jǐn)慎了。

       可以看到，單藥免疫治療之路并非坦途——生存是否能進(jìn)一步提高？獲益人群能否趨向更廣？正因?yàn)槿绱耍p免疫治療方案的實(shí)現(xiàn)讓人充滿期待。而其中過(guò)程，也頗有一番曲折。

       去年P(guān)D-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑的Ⅲ期臨床MYSTIC研究，未能觀察到相較于化療能獲得總生存期的獲益，似乎為這一組合療法蒙上了一層陰影。但近日公布的CheckMate 227研究則不負(fù)眾望，再度驗(yàn)證了PD-1和CTLA-4抗體這對(duì)“黃金搭檔”的威力。

       CheckMate 227是首個(gè)同時(shí)在一個(gè)研究中探索雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑不同聯(lián)合方案治療肺癌的效果，也是腫瘤免疫治療領(lǐng)域第一個(gè)同時(shí)探索多個(gè)生物標(biāo)志物的大規(guī)模、開(kāi)放、性隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

       在1a研究中，一共入組了1189例PD-L1≥1%的患者，目的是對(duì)比IO + IO方案 （PD-1+CTLA-4）與鉑類雙聯(lián)化療，以及PD-1單藥或聯(lián)合化療用于晚期NSCLC患者一線治療的療效和安全性。

       為了探索IO+IO能否讓不表達(dá)PD-L1的患者獲益，研究人員還開(kāi)展了1b研究，一共入組了550例PD-L1＜1%的患者，以評(píng)估與化療相比，PD-1+CTLA-4方案以及PD-1聯(lián)合化療的療效。

       研究的主要終點(diǎn)有兩個(gè)，一個(gè)是PD-L1≥1%人群中PD-1聯(lián)合CTLA-4方案對(duì)比化療的總生存期獲益情況；另一個(gè)是在所有檢測(cè)了TMB的人群中，PD-1聯(lián)合CTLA-4方案對(duì)比化療的無(wú)進(jìn)展生存期獲益情況。

       研究中關(guān)于TMB部分的數(shù)據(jù)去年已經(jīng)發(fā)表 ，我們也有相關(guān)文章介紹過(guò)。而已于近日公布頂線數(shù)據(jù)Part 1a的結(jié)果，則有望打開(kāi)非小細(xì)胞肺癌治療的新局面：PD-1抗體與低劑量CTLA-4抗體一線聯(lián)合治療PD-L1≥1%的非小細(xì)胞肺癌患者，相比于傳統(tǒng)的化療，能夠給患者帶去顯著的總生存期獲益。

       這是雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療（IO+IO）首次在肺癌Ⅲ期臨床研究中獲得成功。目前，詳細(xì)數(shù)據(jù)目前還沒(méi)有公布，對(duì)于PD-L1＜50%的患者而言，總生存期究竟獲益多少？會(huì)不會(huì)優(yōu)于同類的其他療法？期待能在今年晚些時(shí)候的醫(yī)學(xué)大會(huì)上見(jiàn)分曉。

       總的來(lái)說(shuō)，雙免疫聯(lián)合治療在晚期肺癌領(lǐng)域的首次成功，有希望使“一線無(wú)需化療”的理念覆蓋到“全人群”，并以此為患者后線再使用化療作了“保底”。期待PD-1和CTLA-4這一對(duì)免疫治療的“黃金組合”能自此真正惠及更多患者。