想用“廣譜”抗癌免疫療法？液體活檢告訴你答案

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來源：漢鼎好醫(yī)友

2019-08-09

2017年，美國FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)基于腫瘤標(biāo)志物而不用考慮腫瘤原發(fā)部位的藥物--PD1抑制劑帕博利珠單抗(即Keytruda，俗稱K藥)，用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。這是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)“廣譜抗癌藥”。

癌癥患者想用這種“廣譜抗癌藥”，先要搞清楚MSI、dMMR這兩個(gè)“明星標(biāo)志物”。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)是指與正常組織相比，在腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成的微衛(wèi)星長度的任何改變，出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。

錯(cuò)配修復(fù)(MMR)系統(tǒng)負(fù)責(zé)監(jiān)督和糾正微衛(wèi)星中產(chǎn)生的錯(cuò)誤，主要用來糾正DNA雙螺旋上錯(cuò)配的堿基對，還能修復(fù)一些因復(fù)制打滑而產(chǎn)生的小于4nt的核苷酸插入或缺失。MMR系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷會導(dǎo)致微衛(wèi)星積累突變導(dǎo)致DNA錯(cuò)誤，形成微衛(wèi)星不穩(wěn)定性MSI。

錯(cuò)配修復(fù)缺陷(MMR-D)與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)高度一致。這兩種生物標(biāo)志物常見于大腸癌、子宮內(nèi)膜癌和胃癌中，同時(shí)也少數(shù)存在于乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌等癌癥中。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，這類MSI-H/MMR-D亞型腫瘤對免疫療法的響應(yīng)異常好，從而支持對所有晚期實(shí)體瘤患者測試MSI。

然而，臨床上，通過腫瘤組織活檢來評估MSI狀態(tài)的方法，并沒有得到廣泛應(yīng)用。原因主要有幾點(diǎn)：傳統(tǒng)組織活檢侵入性較大，在一些患者中可能不可行；有些患者缺乏活組織，因此需要用到其他的檢測方法；MSI-H 腫瘤相對較少，缺乏常規(guī)檢測。

MD安德森癌癥中心胃腸腫瘤學(xué)副教授Scott Kopetz博士指出，“在K藥被批準(zhǔn)用于MSI-H腫瘤患者后，許多患者改善預(yù)后的障礙就在于對MSI狀態(tài)的認(rèn)識和檢測。”

為了應(yīng)對這個(gè)問題，由加州雷德伍德市Guardant Health實(shí)驗(yàn)室主任和醫(yī)學(xué)主任Martina Lefterova博士和Scott Kopetz博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，將泛癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)檢測納入74個(gè)基因面板的Guardant360液體活檢檢測中。

為了開發(fā)一個(gè)泛癌MSI檢測面板，研究人員確定了Guardant360面板中包含的90個(gè)相關(guān)微衛(wèi)星位點(diǎn)。比對了40種不同癌癥類型的1145名患者的MSI狀態(tài)，這些患者先前已通過標(biāo)準(zhǔn)組織樣本活檢檢測了MSI狀態(tài)。

在949名可評估的患者中，液體活檢顯示出與匹配的組織標(biāo)本活檢高度一致的結(jié)果。

液體活檢確定了87%先前報(bào)告為MSI-H的患者，以及99.5%先前報(bào)告為MSI-low或微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者，總體準(zhǔn)確率達(dá)98.4%，證實(shí)了該方法的有效性。

研究人員還對28459例晚期癌癥患者的MSI進(jìn)行了液體活檢檢測。在該隊(duì)列中，有278個(gè)樣本(代表16種獨(dú)特的腫瘤類型)被確定為MSI-H。MSI在子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸直腸癌和胃癌中發(fā)生率較高，而在肺癌、膀胱癌和頭頸部癌癥中發(fā)生率較低，這與之前使用組織樣本活檢的報(bào)告一致。

此外，研究人員對16例轉(zhuǎn)移性胃癌患者的臨床結(jié)果進(jìn)行了評估，這些患者此前在接受標(biāo)準(zhǔn)化療后出現(xiàn)進(jìn)展。這些患者使用液體活檢檢測到MSI-H腫瘤，使用帕博利珠單抗(15例)或納武利尤單抗(即“O藥”)(1例)治療。在這些患者中，客觀反應(yīng)率和疾病控制率分別為63%和81%，這與通過組織活檢確定為MSI-H的患者的反應(yīng)相當(dāng)。

研究結(jié)果表明，Guardant360液體活檢測試，可提供有效的MSI-H結(jié)果，用于指導(dǎo)晚期癌癥患者的治療方案。MSI檢測的加入增加了該檢測方法的實(shí)用性，不僅可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行靶向治療以及免疫治療，也方便臨床醫(yī)生常規(guī)檢測這種預(yù)后因素。

Lefterova博士表示：“研究表明，在血液樣本中檢測MSI不僅是可能的，而且對于廣泛的晚期實(shí)體腫瘤患者的免疫治療選擇也是有效和有益的。”該研究于近期發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會《臨床癌癥研究》期刊上。

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