發(fā)現(xiàn)新的 “don’t eat me” 腫瘤免疫治療靶點(diǎn)

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來源：北京義翹神州

2019-08-08

在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜上能夠表達(dá)一種 “don’t eat me”（別吃我）的信號蛋白，用來逃避巨噬細(xì)胞的吞噬清除，比如CD47、PD-L1、B2M等。阻斷這些分子信號蛋白或相應(yīng)受體分子的單克隆抗體可以對一些腫瘤起到治療效果。

在近期的Nature期刊發(fā)表的一篇文章中，發(fā)現(xiàn)CD24屬于一種新的 “don’t eat me” 分子，可能是治療卵巢癌和乳腺癌是潛在靶點(diǎn)。卵巢癌和三陰性乳腺癌（TNBC）屬于女性中比較常見的腫瘤，具有很高的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，目前還沒有針對這類腫瘤的有效藥物靶點(diǎn)。

CD24屬于高度糖基化的磷脂酰肌醇錨定的細(xì)胞表面蛋白。CD24與免疫細(xì)胞上的Siglec-10分子相互作用。CD24在多種實(shí)體瘤中表達(dá)，能夠傳遞免疫抑制性信號，抑制炎癥反應(yīng)。

通過分子生物學(xué)技術(shù)分析多種腫瘤，發(fā)現(xiàn)CD24的表達(dá)較高，在卵巢癌中上調(diào)最顯著，在TNBC中也顯著上調(diào)。對人原代TNBC進(jìn)行單細(xì)胞測序，結(jié)果顯示CD24表達(dá)量較高。通過流式細(xì)胞技術(shù)顯示在乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞中CD24高表達(dá)，并且與巨噬細(xì)胞表達(dá)的Siglec-10相關(guān)。

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究人員將人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7的CD24敲除，與巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬能力顯著提高。通過單克隆抗體阻斷Siglec-10或敲除巨噬細(xì)胞中的Siglec-10，也能夠增強(qiáng)其吞噬能力。利用抗CD24的單克隆抗體阻斷CD24也能夠提高巨噬細(xì)胞的吞噬，效果比抗CD47抗體好，并且兩者協(xié)同作用會進(jìn)一步提高巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的吞噬。而敲除巨噬細(xì)胞中的Siglec-10，會失去對抗CD24抗體的作用，說明CD24抗體能夠特異性的阻斷CD24與Siglec-10的相互作用。

在小鼠模型中，研究人員在NSG裸鼠上構(gòu)建了MCF-7腫瘤模型，敲除腫瘤細(xì)胞中的CD24基因，或者利用單克隆抗體阻斷CD24，都可以減緩腫瘤細(xì)胞的生長。因此這種阻斷CD24的治療策略，對卵巢癌與三陰性乳腺癌有效，為罹患絕癥的患者帶來新的希望。

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