肝癌免疫治療前景廣闊，帕博利珠單抗對(duì)亞洲人群療效更佳

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑在癌癥治療中穩(wěn)扎穩(wěn)打，多個(gè)瘤種逐個(gè)攻破，已獲FDA批準(zhǔn)多個(gè)瘤種適應(yīng)證?；贑heckMate 040和KEYNOTE-224研究，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲FDA批準(zhǔn)用于肝細(xì)胞癌（HCC）的二線治療。2019年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)公布的KEYNOTE-240研究結(jié)果，進(jìn)一步穩(wěn)固了帕博利珠單抗的HCC二線治療地位。在7月18—20日的日本腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（JSMO）年會(huì)上，KEYNOTE-240的亞洲日本數(shù)據(jù)公布，再次刷新了帕博利珠單抗的良好數(shù)據(jù)。就肝癌的免疫治療現(xiàn)狀和前景展開探討。

       晚期肝癌治療困難重重，免疫治療成功打破僵局

       據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，在全球范圍內(nèi)，2018年肝癌新發(fā)病例84萬(wàn)，死亡78萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率在所有癌種中分別位居第六位和第四位。中國(guó)是肝癌大國(guó)，無(wú)論是新發(fā)病例數(shù)還是死亡例數(shù)，均占全球的一半以上。而且，中國(guó)的肝癌發(fā)現(xiàn)遲、分期晚，確診時(shí)僅20%左右的患者可手術(shù)切除，對(duì)于大多數(shù)的肝癌晚期患者來(lái)說(shuō)，現(xiàn)有治療手段非常有限，而且療效差強(qiáng)人意，治療需求遠(yuǎn)未被滿足，亟需新的治療方法問(wèn)世。免疫治療應(yīng)運(yùn)而生，為肝癌治療帶來(lái)了希望和轉(zhuǎn)機(jī)。Ⅱ期研究CheckMate 040和KEYNOTE-224中，納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于HCC二線治療均獲得了令人鼓舞的效果，F(xiàn)DA因此批準(zhǔn)這兩種藥物的HCC二線治療適應(yīng)證，國(guó)內(nèi)外指南如《NCCN肝細(xì)胞癌臨床實(shí)踐指南》和《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》也將其寫入二線治療推薦。

       今年ASCO年會(huì)上，以口頭摘要形式公布了安慰劑對(duì)照的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究KEYNOTE-240的結(jié)果，帕博利珠單抗二線治療晚期HCC的客觀緩解率（ORR）達(dá)到18.3%，明顯高于安慰劑組的4.4%。KEYNOTE-240 18.3%的ORR結(jié)果與KEYNOTE-224研究基本一致（KEYNOTE-224 ORR為17%），顯示出帕博利珠單抗用于晚期HCC二線治療的獲益，也再次驗(yàn)證了PD-1單藥二線治療HCC的療效。

       KEYNOTE-240結(jié)果公布，帕博利珠單抗二線治療地位再加固

       盧實(shí)春教授：KEYNOTE-240研究中，帕博利珠單抗與安慰劑比較二線治療HCC，總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）均有明顯臨床獲益，但未達(dá)到既定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我認(rèn)為，研究沒有達(dá)到終點(diǎn)并不代表藥物無(wú)效，從既往的臨床研究和實(shí)踐中，是可以體現(xiàn)出帕博利珠單抗對(duì)于肝癌患者的臨床獲益的，雖然KEYNOTE-240研究在OS和PFS上沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是從具體研究結(jié)果來(lái)看，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了22%，進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了28%，而且95%的可信區(qū)間高限均小于1，ORR也達(dá)到了18.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）達(dá)到13.8個(gè)月，體現(xiàn)了免疫治療療效維持時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)。

       該研究的P值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我認(rèn)為原因有以下三點(diǎn)。第一，KEYNOTE- 240研究采用OS和PFS雙統(tǒng)計(jì)學(xué)終點(diǎn)設(shè)計(jì)并進(jìn)行了兩次中期分析和一次終期分析，這種研究設(shè)計(jì)使得α值多次被稀釋，因此雖然OS和PFS的結(jié)果P值分別達(dá)到了0.0238和0.0022，但是還是沒有達(dá)到最初預(yù)設(shè)的0.0174和0.002，這也提示我們今后的免疫臨床研究設(shè)計(jì)需更加謹(jǐn)慎。第二，KEYNOTE-240的研究后治療影響了兩組的生存差異。在停止研究藥物治療后，安慰劑組有接近一半的患者接受了后續(xù)治療，其中有超過(guò)10%的患者使用了免疫治療，影響了該組的生存結(jié)果，因此稀釋了兩組之間的OS差異，后續(xù)的敏感性分析也證實(shí)了這一點(diǎn)。第三，接受二線治療的晚期肝癌患者通常全身狀況較差，因此對(duì)于免疫治療的臨床獲益可能小于一線治療，這也提示我們免疫治療應(yīng)該早用，越早使用的患者全身免疫狀況越好，越容易從免疫治療中獲益。從我自身的臨床實(shí)踐中也發(fā)現(xiàn)，免疫治療用于一線的效果非常顯著，二線和三線的效果要差于一線治療。

       JSMO出爐亞洲和日本數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗對(duì)亞洲人群更友善

       在7月20日剛剛結(jié)束的JSMO年會(huì)上，KEYNOTE-240 研究公布了亞洲人群的數(shù)據(jù)。亞洲人群的結(jié)果比全球的更好。尤其是日本人群數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，帕博利珠單抗可顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者的OS 8.2個(gè)月（18.6個(gè)月 vs 10.4個(gè)月，HR=0.494），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%，延長(zhǎng)PFS近3倍（3.9個(gè)月vs 1.4個(gè)月，HR=0.371），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低63%。剔除日本人群的亞洲人群數(shù)據(jù)也顯示好于全球數(shù)據(jù)，提示帕博利珠單抗在亞洲肝癌患者的獲益似乎優(yōu)于歐美患者。東西方肝癌患者在發(fā)病原因、流行病學(xué)特征、分子生物學(xué)行為、臨床表現(xiàn)和分期上具有高度異質(zhì)性，KEYNOTE-240研究雖然未納入中國(guó)大陸人群，但中國(guó)人群與日本人群同為亞洲人群，相比于全球數(shù)據(jù)，日本的數(shù)據(jù)對(duì)于中國(guó)肝癌臨床實(shí)踐更具有借鑒意義。目前以中國(guó)人群為主的KEYNOTE-394研究正在入組，已進(jìn)入最后沖刺階段，這項(xiàng)研究的結(jié)果也非常值得我們期待。

       肝癌免疫治療前景廣闊，聯(lián)合其他手段或可貫穿于肝癌治療全程

       盧實(shí)春教授：免疫治療單藥的有效率相對(duì)有限，聯(lián)合治療是未來(lái)的發(fā)展方向。其中，免疫治療聯(lián)合靶向治療能達(dá)到1 1＞2的效果，或能前推至肝癌的一線治療。2018年ASCO會(huì)議上公布的帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于晚期肝癌一線治療的Ⅰb期研究，結(jié)果令人振奮。在納入療效分析的26例患者中，1例完全緩解，10例部分緩解，15例疾病穩(wěn)定，ORR達(dá)到42.3%，疾病控制率（DCR）達(dá)，PFS達(dá)到9.69個(gè)月。2019年AACR又對(duì)這一研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，相比于2018年ASCO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，研究者評(píng)價(jià)取得客觀緩解的患者從11例增加到13例，獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)按mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，達(dá)到完全緩解的患者有3例，部分緩解15例，ORR高達(dá)60%，DCR 為93.3%，該結(jié)果展現(xiàn)了免疫聯(lián)合治療非常有希望的前景。7月25日美國(guó)FDA已經(jīng)授予帕博利珠單抗與侖伐替尼組合療法突破性療法認(rèn)定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除的HCC患者。目前，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)LEAP-002已經(jīng)啟動(dòng)，我國(guó)約有20個(gè)臨床研究中心參與了這項(xiàng)研究，結(jié)果值得期待。

       我認(rèn)為免疫治療開啟了肝癌治療的新時(shí)代，免疫治療聯(lián)合靶向治療是金搭檔，也是未來(lái)的發(fā)展方向，可能會(huì)使肝癌治療取得突破。目前，我們正進(jìn)行注冊(cè)的晚期不可切除肝癌的前瞻性臨床研究，以帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼作為BCLC C期肝癌的轉(zhuǎn)化治療。

       此外，免疫治療與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療或其他局部治療聯(lián)合也是未來(lái)的方向，由這些治療引起的腫瘤細(xì)胞壞死崩解過(guò)程可釋放新的腫瘤抗原，起到免疫增強(qiáng)的效果。

       將來(lái)，免疫治療或許不僅可用于晚期肝癌的治療，也可參與輔助/新輔助治療，貫穿于肝癌治療的全程，限度地改善患者的生存獲益。我認(rèn)為肝癌系統(tǒng)治療的未來(lái)前景一片光明，有可能加速開啟肝癌的臨床治愈時(shí)代！