從臨床證據(jù)到臨床實(shí)踐，暢談奧希替尼一線治療

       FLAURA研究顯示，在EGFR突變陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療中，與標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）10.2個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）相比，奧希替尼組中位PFS達(dá)到前所未有的18.9個(gè)月?；谶@一研究結(jié)果，奧希替尼獲批用于一線治療，且越來(lái)越多的臨床指南推薦其作為EGFR敏感突變NSCLC的一線優(yōu)選方案。今年ESMO年會(huì)上，F(xiàn)LAURA研究的OS結(jié)果即將公布，并有望取得陽(yáng)性結(jié)果。從臨床證據(jù)和臨床實(shí)踐兩個(gè)方面，暢談奧希替尼一線治療。

       近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床指南，如ESMO、JSMO和NCCN指南均推薦奧希替尼作為EGFR敏感突變NSCLC的一線治療方案。您如何看待這些推薦？其背后的臨床證據(jù)是什么？

       ESMO、JSMO和NCCN等相關(guān)指南均推薦奧希替尼作為EGFR敏感突變NSCLC一線治療方案，其中NCCN指南中奧希替尼是一線治療的唯一優(yōu)選推薦方案，這是基于前瞻性的隨機(jī)臨床研究FLAURA研究的結(jié)果。FLAURA研究比較了一線奧希替尼和第一代EGFR-TKI的療效。結(jié)果顯示，兩組的客觀緩解率（ORR）分別約為80% 和 76%。最值得一提的是奧希替尼組的中位PFS幾乎翻倍，達(dá)到18.9個(gè)月，而第一代EGFR-TKI的中位PFS在各項(xiàng)既往的臨床研究中都僅為10個(gè)月左右。正是基于PFS獲益如此顯著，各大指南相繼推薦奧希替尼作為EGFR突變患者的優(yōu)選一線治療方案。此外，奧希替尼組不僅療效得到明顯提高，還觀察到毒副作用的顯著降低，正因?yàn)閵W希替尼的高選擇性，皮疹、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。

       正如Natale教授所言，奧希替尼用于EGFR突變患者一線治療的選擇依據(jù)之一就是非常重要的研究——FLAURA研究，這項(xiàng)研究對(duì)比了奧希替尼和第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變NSCLC患者的療效和安全性。結(jié)果顯示，奧希替尼組的客觀緩解率更高，PFS也顯著延長(zhǎng)，達(dá)18.9個(gè)月。此外，奧希替尼在安全性方面也更有優(yōu)勢(shì)，**明顯低于第一代EGFR-TKI。目前，國(guó)際上多個(gè)指南均推薦奧希替尼可作為EGFR突變NSCLC患者的一線優(yōu)選治療方案。

       美國(guó)EGFR突變NSCLC患者一線治療現(xiàn)狀如何？

       在美國(guó)，大多數(shù)的醫(yī)生會(huì)遵循指南，會(huì)優(yōu)先推薦奧希替尼用于EGFR突變NSCLC患者的一線治療。當(dāng)然，要使全美所有的腫瘤醫(yī)生群體都認(rèn)識(shí)并理解FLAURA研究結(jié)果的重要性需要一些時(shí)間。但了解該研究的美國(guó)腫瘤醫(yī)生群體幾乎都會(huì)一線選擇奧希替尼，而且奧希替尼已經(jīng)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線治療，且納入醫(yī)保。據(jù)我所知，目前美國(guó)對(duì)于EGFR突變NSCLC患者的一線治療，有50%~60%的患者會(huì)使用到奧希替尼。

       在臨床實(shí)踐中，您會(huì)推薦哪些患者一線接受奧希替尼治療？

       臨床實(shí)踐中，對(duì)于所有EGFR突變NSCLC患者，我都常規(guī)推薦奧希替尼作為一線治療。

       除了基于指南的推薦，還有哪些理由支持您一線使用奧希替尼？

       臨床實(shí)踐中的治療推薦均是基于臨床研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如果一個(gè)藥物具有更好的有效率、更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存、更大延長(zhǎng)總生存的可能性、更低的**，我想醫(yī)生自然會(huì)推薦其用于大多數(shù)的患者的治療，甚至所有患者的治療。（奧希替尼最終OS的結(jié)果今年即將發(fā)布）。

       中國(guó)EGFR敏感突變NSCLC一線治療現(xiàn)狀如何？

       目前奧希替尼在中國(guó)獲批的是二線治療適應(yīng)證，一線適應(yīng)證即將獲批。因此，雖然FLAURA研究數(shù)據(jù)非常好，但在國(guó)內(nèi)的一線應(yīng)用還是受到一定的限制。第二個(gè)原因是，由于經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)因素，有部分患者沒有選擇奧希替尼作為一線治療。隨著醫(yī)保的不斷推進(jìn)，特別是一線適應(yīng)證的即將獲批，奧希替尼將更廣泛地用于一線治療。就目前而言，第一代和第二代的阿法替尼已經(jīng)納入醫(yī)保，可能是大多數(shù)患者的選擇。但在不考慮經(jīng)濟(jì)因素的情況下，特別是對(duì)于腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移的患者，要求藥物**低的患者，優(yōu)先推薦奧希替尼作為一線治療。

       FLAURA研究中進(jìn)展后數(shù)據(jù)分析的意義如何解讀？

       FLAURA研究一線治療進(jìn)展后的治療數(shù)據(jù)分析具有重要的臨床實(shí)踐意義，可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行方案選擇。在接受厄洛替尼和吉非替尼治療后進(jìn)展的患者中，通常人們?cè)O(shè)想會(huì)有50%~60%的患者會(huì)出現(xiàn)T790M突變并接受二線奧希替尼治療，但實(shí)際生活中，在能接受二線治療的患者里只有72%~86%會(huì)選擇醫(yī)生推薦的治療方案。所以值得我們重視的是，雖然我們認(rèn)為對(duì)于T790M突變的患者應(yīng)該常規(guī)使用奧希替尼，但臨床試驗(yàn)對(duì)于患者的后續(xù)治療分析卻暴露了很多問(wèn)題。吉非替尼/厄洛替尼治療組中，超過(guò)15%的患者在能接受二線治療前死亡，而數(shù)據(jù)截止分析時(shí)，吉非替尼/厄洛替尼組中還有14%患者的二線治療方案未確定，可能需要等待T790M突變檢測(cè)的結(jié)果。在等待檢測(cè)結(jié)果的過(guò)程中，一些患者仍有因?yàn)榧膊夯鴨适Ы邮芏€治療的風(fēng)險(xiǎn)。所以在臨床實(shí)踐中，也許一些醫(yī)生會(huì)先選擇費(fèi)用較低的一代EGFR-TKI作為一線治療，計(jì)劃在進(jìn)展后出現(xiàn)T790M突變后再使用奧希替尼治療，這樣的策略是純粹從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度去考慮的，在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中，這一方案將患者置于了非常被動(dòng)的處境，許多患者會(huì)失去二線治療的機(jī)會(huì)，比如一線治療疾病進(jìn)展迅速、無(wú)法獲取腫瘤組織進(jìn)行T790M突變檢測(cè)，無(wú)法進(jìn)行ctDNA檢測(cè)等。我認(rèn)為FLAURA研究中的吉非替尼/厄洛替尼組中如此多患者不能一線進(jìn)展后使用到奧希替尼的情況反映了真實(shí)世界現(xiàn)狀。所以基于奧希替尼更高的有效率、更長(zhǎng)的PFS和可能獲益的OS，我個(gè)人強(qiáng)烈推薦其作為一線治療，我并不認(rèn)可第一代EGFR-TKI序貫奧希替尼治療模式的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，這一方案患者需要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)太大了。

       在FLAURA研究中，研究者細(xì)致分析了一線治療進(jìn)展后患者的治療情況，有些患者接受了化療，只有不到一半的患者進(jìn)行了T790M突變檢測(cè)。T790M突變陽(yáng)性的患者可考慮接受奧希替尼治療，但由于無(wú)法獲取標(biāo)本、疾病進(jìn)展或死亡等情況的發(fā)生，部分患者失去了二線治療的機(jī)會(huì)。在不考慮經(jīng)濟(jì)因素的前提下，應(yīng)該更關(guān)注患者的長(zhǎng)期生存，而長(zhǎng)期的生存獲益是基于患者能夠接受更多、更長(zhǎng)時(shí)期的治療。PPO的數(shù)據(jù)顯示，PFS1、PFS2、首次接受后續(xù)治療或死亡的中位時(shí)間，奧希替尼組均明顯優(yōu)于一代EGFR-TKI。FLAURA研究進(jìn)展后的數(shù)據(jù)分析雖然是后續(xù)治療的一個(gè)追蹤報(bào)道，但這些接近于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)顯示，一線使用奧希替尼會(huì)給更多的患者帶來(lái)生存獲益。因此，在不考慮經(jīng)濟(jì)因素的情況下強(qiáng)烈推薦奧希替尼作為一線治療。

       FLAURA研究的OS結(jié)果預(yù)計(jì)在今年ESMO大會(huì)公布，各位專家對(duì)此有何期待？如果OS取得陽(yáng)性結(jié)果，對(duì)臨床實(shí)踐有何意義？

       FLAURA初步的隨訪數(shù)據(jù)分析顯示OS有獲益趨勢(shì)，目前的OS的中期分析顯示奧希替尼組獲益有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。但是在第一次分析時(shí)，兩組中死亡患者比例較低，大部分患者仍在接受一線治療，尚未進(jìn)展。所以非常期待今年秋季FLAURA研究的OS結(jié)果公布。假如FLAURA研究OS獲得陽(yáng)性結(jié)果，那么我認(rèn)為指南將被改寫，一線奧希替尼將從優(yōu)選推薦變?yōu)樾碌臉?biāo)準(zhǔn)一線治療，在腫瘤學(xué)史上只要被臨床研究證實(shí)了總生存獲益的治療方案會(huì)自動(dòng)成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療，因此我認(rèn)為奧希替尼將成為EGFR敏感突變NSCLC優(yōu)選、新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。

       FLAURA研究的OS數(shù)據(jù)在不久的將來(lái)會(huì)進(jìn)行公布。就目前而言，前期PFS數(shù)據(jù)和后期的PPO數(shù)據(jù)均顯示，奧希替尼相對(duì)于一代EGFR-TKI藥物，顯示出持續(xù)生存獲益的趨勢(shì)，且兩組對(duì)比的HR值相對(duì)較小，這從另一個(gè)角度說(shuō)明獲益是非常明顯的。堅(jiān)信奧希替尼一線治療OS會(huì)獲得陽(yáng)性結(jié)果，這將會(huì)給臨床實(shí)踐帶來(lái)重要意義和影響。目前，達(dá)克替尼已獲得陽(yáng)性O(shè)S結(jié)果，如果奧希替尼能進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的OS，未來(lái)可能會(huì)取代其他EGFR-TKI作為一線治療最重要的選擇之一。

       奧希替尼聯(lián)合其他藥物，如化療和抗血管生成治療的前景如何？

       奧希替尼聯(lián)合其他治療有一定的前景。第一，奧希替尼耐受性好，是聯(lián)合治療的理想藥物選擇。第二，進(jìn)一步評(píng)估奧希替尼的耐藥機(jī)制可以發(fā)現(xiàn)，小于20%的患者進(jìn)展后仍存在EGFR敏感突變，80%的患者會(huì)產(chǎn)生其他信號(hào)通路的激活，即患者接受奧希替尼治療后，幾乎可以抑制EGFR信號(hào)通路。因此非常有必要考慮奧希替尼聯(lián)合其他藥物治療，以進(jìn)一步優(yōu)化奧希替尼的療效。

       第三，化療是最直接和簡(jiǎn)單的聯(lián)合策略，既往第一代EGFR-TKI聯(lián)合化療的研究顯示，兩藥聯(lián)合使用優(yōu)于兩藥序貫治療。Natale教授領(lǐng)銜的一項(xiàng)入組患者近50例的小型II期研究中，評(píng)估厄洛替尼聯(lián)合化療的療效，結(jié)果顯示患者的5年生存率超過(guò)30%，且一半以上的患者表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)展，而非全身進(jìn)展，并且最終患者因?yàn)闊o(wú)法長(zhǎng)期控制顱內(nèi)病灶而死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展?？傮w來(lái)看，EGFR突變晚期患者的5年生存率超過(guò)30%是非常不錯(cuò)的結(jié)果。奧希替尼可以有效預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，目前奧希替尼聯(lián)合化療的研究數(shù)據(jù)有限，相信今年年底將會(huì)開展相關(guān)研究。

       第四，也可考慮奧希替尼與其他藥物的聯(lián)合治療，以進(jìn)一步提高奧希替尼的療效。有研究顯示，約40%的患者存在BCL2（參與細(xì)胞凋亡）高表達(dá)，即使接受奧希替尼治療的EGFR敏感突變細(xì)胞發(fā)生凋亡，也有部分細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)BCL2抵抗治療相關(guān)的細(xì)胞凋亡。目前開發(fā)的一些BCL2抑制劑，可以殺傷相關(guān)細(xì)胞，有可能會(huì)提高奧希替尼的療效?？傮w上，未來(lái)將有很多有前景的研究開展，也期待能參加這些臨床試驗(yàn)。

       第一代EGFR-TKI和化療、抗血管生成治療的相關(guān)聯(lián)合研究顯示，聯(lián)合治療可以延長(zhǎng)第一代EGFR-TKI的PFS。目前，奧希替尼在中國(guó)的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，一線治療采取聯(lián)合治療方案是否更好，國(guó)內(nèi)應(yīng)該有一些專家正在進(jìn)行相關(guān)的研究，但多數(shù)研究主要針對(duì)耐藥的患者。奧希替尼一線能否聯(lián)合貝伐珠單抗或國(guó)產(chǎn)藥物比如阿帕替尼和安羅替尼？聯(lián)合治療能否真正的延長(zhǎng)奧希替尼的PFS？這有潛在的可能性，因?yàn)閺臋C(jī)制看VEGFR和EGFR通路之間存在協(xié)同作用。非常期待國(guó)產(chǎn)的抗血管藥物（一些小分子口服TKI）聯(lián)合奧希替尼的療效。