帕唑帕尼為成人進展型硬纖維瘤帶來一線希望

熱門推薦：帕唑帕尼 , 硬纖維瘤 , 甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿化療 ,

來源：腫瘤資訊

2019-08-08

硬纖維瘤是一類罕見、局部侵襲性腫瘤，關(guān)于這類患者的系統(tǒng)性治療方案非常有限，甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿化療是唯一一個經(jīng)過臨床試驗驗證的方案。近日發(fā)布在Lancet Oncology雜志的DESMOPAZ研究，在進展型硬纖維瘤患者中評估帕唑帕尼和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療的療效和安全性。

背景

硬纖維瘤是一類罕見、局部侵襲性腫瘤，疾病進程很難預(yù)測，多見于15~60歲人群。幾十年來，手術(shù)切除一直是這類患者的標準治療模式，研究提示診斷后一線采用單純觀察模式，無需其余治療，患者同樣可以獲益。然而，約1/3的硬纖維瘤侵襲性較強或合并一定的癥狀，需要干預(yù)處理。既往一些相關(guān)的藥物探索，如激素治療（如他莫昔芬）、非固醇類抗炎藥物（NSAIDs）、TKI（如伊馬替尼或索拉非尼）和細胞**化療，用于進展或復(fù)發(fā)型硬纖維瘤患者，均取得了一定臨床獲益。然而，這些系統(tǒng)性治療的研究證據(jù)非常有限，且均是基于小樣本量的單中心研究。甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿化療是唯一一個經(jīng)過臨床試驗驗證的系統(tǒng)性治療方案，顯示出有前景的療效，安全性可耐受，尤其是用于兒童、青少年和年輕人群。研究發(fā)現(xiàn)硬纖維瘤常高表達VEGF，尤其是在復(fù)發(fā)、侵襲性疾病中。回顧性數(shù)據(jù)顯示，26例接受索拉非尼治療的硬纖維瘤患者顯示出有前景的療效。帕唑帕尼是一個靶向VEGFR1、2、3、PDGFRα、β和c-KIT的TKI，目前已經(jīng)獲批用于軟組織肉瘤治療。本研究旨在進展型硬纖維瘤患者中評估帕唑帕尼和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療的療效和安全性。

方法

DESMOPAZ是一項非對比、隨機、開放、多中心二期研究，從法國肉瘤協(xié)作組12個研究中心招募患者。入組年齡18歲或以上，組織學(xué)確診的硬纖維瘤，ECOG PS 0～1分。重要排除標準包括既往接受過帕唑帕尼或甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療。符合入組標準的患者按2：1隨機分配接受帕唑帕尼或甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療，分層因素包括研究中心和腫瘤部位（四肢和腰部 vs 其他）。兩組患者分別接受帕唑帕尼治療1年或甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿治療每周用藥6個月序貫每2周用藥6個月，治療直至疾病進展或不可耐受的**或研究者決定停藥或患者要求出組，至多治療1年。主要研究終點為6個月未出現(xiàn)疾病進展的患者比例，次要研究終點為安全性、療效、1年和2年的PFS率、OS和生活質(zhì)量。

結(jié)果

2012年12月4日至2017年8月18日，共72例患者參與隨機。在隨機后，甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組2例患者排除本研究（1例要求出組，1例既往接受過帕唑帕尼治療），最終70例患者接受治療。入組患者的中位年齡為40歲，2/3為女性。總體人群中，3/4的患者既往接受過系統(tǒng)性治療，中位治療線數(shù)為一線。

患者的中位隨訪時間為23.4個月，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組分別有52%（25/48）和23%（5/22）的患者完成了1年治療。治療終止的主要原因為疾病進展（兩組分別為13%和27%）、不可耐受的**（8%和23%）和其他原因（2%和14%）。8例患者在治療進展后接受交叉治療：帕唑帕尼組2例交叉接受甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組6例交叉接受帕唑帕尼治療。4例患者無法進行療效評估，最終66例患者納入療效分析：帕唑帕尼組中最初入組的43例可評估患者中，36例患者在6個月時仍未出現(xiàn)進展，6個月的無進展率為83.7%；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組中6個月的無進展率為45.0%。兩組的中位PFS均尚未達到。帕唑帕尼組1年和2年的PFS率分別為85.6%和67.2%；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組均為79.0%。

療效分析

截至本次分析，除帕唑帕尼組中1例患者死亡以外，其他患者均存活，兩組的中位OS均尚未達到，2年、3年和4年的OS率相似，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組分別為97.3%和。在帕唑帕尼組中，大多數(shù)的患者出現(xiàn)腫瘤縮小，見圖1C；46例患者中，17例（37.0%）取得PR，27例（58.7%）取得SD，2例（4.4%）為PD（其中1例合并加德納氏綜合征，1例為CTTNB1野生型腸系膜腫瘤）。甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組的20例患者中，11例（55%）觀察到腫瘤縮小，見圖1D；5例（25%）患者療效為PR，10例（50%）為SD，4例（20%）為PD，見。

安全性分析

70例患者可進行安全性分析，帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組3-4度不良事件（AE）發(fā)生率分別為56%和77%；兩組最常見的3-4度AE，帕唑帕尼組為高血壓和腹瀉；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組為中性粒細胞減低和轉(zhuǎn)氨酶升高。

生活質(zhì)量評估

帕唑帕尼組基線和治療第6個周期的總體生活質(zhì)量評分穩(wěn)定，疼痛強度有所減低；甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組治療第6周期的總體生活質(zhì)量評分較基線降低10分以上，且情感功能評分也出現(xiàn)有臨床意義的降低。

探索性分析

共28例患者有足夠的腫瘤組織標本進行蛋白組學(xué)分析，其中帕唑帕尼組和甲氨蝶呤聯(lián)合長春花堿組分別為21例和7例。根據(jù)RECIST標準評估的腫瘤縮小比例將帕唑帕尼組患者分為3組，聚類分析顯示，取得客觀緩解的患者對比治療無響應(yīng)的患者，蛋白表達譜存在顯著差異。

結(jié)論和討論

在硬纖維瘤這類罕見的腫瘤中進行隨機臨床研究是非常具有挑戰(zhàn)的，DESMOPAZ研究是第一項在確認進展的硬纖維瘤患者中進行的非對比的隨機研究，3/4的入組患者既往接受過系統(tǒng)性治療且在治療6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展。本研究結(jié)果顯示，患者接受帕唑帕尼治療，6個月的未進展率為83.7%，研究達到主要終點。這一研究結(jié)果證實，帕唑帕尼用于進展型硬纖維瘤顯示出一定的臨床療效，可以考慮作為這類罕見疾病的治療選擇。

原始出處：

Toulmonde M， Pulido M， Ray-Coquard I， et al. Pazopanib or methotrexate–vinblastine combination chemotherapy in adult patients with progressive desmoid tumours (DESMOPAZ)： a non-comparative， randomised， open-label， multicentre， phase 2 study. Lancet Oncol 2019， Published Online， June 19， 2019.

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請聯(lián)系我們。