PNAS破解胰腺癌的侵襲和逃避戰(zhàn)術(shù)

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來源：生物探索

2019-08-07

近日，日本北海道大學(xué)的研究人員在《PNAS》上發(fā)表了一項最新研究，揭秘了KRAS和TP53基因突變誘導(dǎo)胰腺癌信號通路，披露了其增強胰腺癌侵襲組織和逃避免疫系統(tǒng)的分子細(xì)節(jié)，為胰腺癌的免疫治療提供新的藥物靶點。

胰腺導(dǎo)管腺癌是胰腺癌目前最常見的一個病理類型，約90%的胰腺癌患者都是胰腺導(dǎo)管腺癌患者。這種癌癥被稱為“癌中之王”，是因為它通常一經(jīng)確診便是惡性腫瘤，就算接受治療，患者的五年生存率也不足10%，預(yù)后極差，惡性度非常高。治病要治本，要想征服這一“癌中之王”，則需要在分子層面上分析其產(chǎn)生與發(fā)展機理。

在之前的研究中已發(fā)現(xiàn)，KRAS和TP53基因突變與胰腺導(dǎo)管腺癌存在密切聯(lián)系，因此，日本北海道大學(xué)的Hisataka Sabe和他的同事就KRAS和TP53基因突變在胰腺導(dǎo)管腺癌中的作用在人類癌細(xì)胞和小鼠模型中進行了實驗。

他們發(fā)現(xiàn)KRAS的突變導(dǎo)致ARF6蛋白和AMAP1蛋白表達(dá)增加。先前已有研究表明，ARF6蛋白和AMAP1蛋白參與癌細(xì)胞侵襲和惡性腫瘤的信號通路。而且研究人員也發(fā)現(xiàn)TP53突變也能通過甲羥戊酸代謝通路促進ARF6活化。甲羥戊酸代謝通路在增強某些癌癥的侵襲性中的作用也已有大量研究。

于是，研究人員對ARF6-AMAP1通路進行了的進一步的研究，發(fā)現(xiàn)它除了促進癌細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)外，還參與了免疫檢查點蛋白PD-L1的細(xì)胞表面表達(dá)。

說到PD-L1，相信大家一定已經(jīng)耳熟能詳。就在上周的“別吃我”信號中，我們也詳細(xì)闡述了癌細(xì)胞無恥盜用PD-L1“別吃我”的免死金牌信號，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。目前，PD-L1作為抗癌研究中的明星靶點也已經(jīng)通過臨床檢驗走上了市場。

根據(jù)該項研究的發(fā)現(xiàn)KRAS和TP53基因的突變，以及甲羥戊酸途徑的過度激活，都在最終的細(xì)胞表面表達(dá)和PD-L1的循環(huán)中起到至關(guān)重要的作用。此外，KRAS和TP53基因通過促進ARF6通路，促進癌細(xì)胞對其他組織的侵襲和免疫系統(tǒng)的逃避。這也意味著惡性腫瘤可以與腫瘤發(fā)生同時發(fā)展，從而使其在早期階段很難被檢測，而一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，便是晚期了。

盡管目前所發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果是令人驚喜的，但Hisataka Sabe表示：“PD-L1在癌細(xì)胞的免疫逃避中到底參與到什么程度尚未可知。在接下來的試驗中，我們將進一步研究PD-L1參與免疫逃避的程度，以及PD-L1-和ARF6靶向藥物是否能使胰腺癌細(xì)胞更容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。”

參考資料：

[1] Deciphering pancreatic cancer's invade and evade tactics

[2] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer

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