臨床試驗核查四周年，我們該感謝當(dāng)初那場“慘案”嗎？

       還有多少人記得四年前的7.22？

       我不是說這個日子，而是當(dāng)時那種風(fēng)暴襲來的風(fēng)雨飄搖感?，F(xiàn)在你們再想起來會是種什么感覺呢？是惆悵，遺憾，感謝還是什么？

       2015年7月22日，那是個周三，原國家食藥總局發(fā)出臨床試驗數(shù)據(jù)核查公告（2015年第117號），組織對已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作。當(dāng)年8月，藥監(jiān)局主要領(lǐng)導(dǎo)在系統(tǒng)內(nèi)電視電話會議發(fā)言，藥物臨床試驗中的問題比較嚴(yán)重，不規(guī)范、不完整的問題非常普遍，不可靠、不真實、弄虛作假的問題確實存在，已經(jīng)嚴(yán)重影響了藥品審評審批的正常進(jìn)行。

       117號公告要求1622個臨床試驗項目自查，如有問題主動撤回。如果在規(guī)定時間沒有提交報告或撤回的，總局將進(jìn)行飛行檢查，一旦查出問題，“3年內(nèi)不受理其申請”“吊銷藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)的資格”“列入黑名單”。

       之前那位發(fā)言的領(lǐng)導(dǎo)還強(qiáng)調(diào)，藥物臨床試驗中的問題嚴(yán)重破壞了審評審批的正常秩序，做好這次對臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作，對今后我國藥物研發(fā)和創(chuàng)新會起到非常積極的作用，對產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級、公眾用藥保障等帶來很好的影響。

       臨床試驗項目的核查以前不是沒有過，一開始，大家沒覺得有多嚴(yán)重。“大不了改改再交”。還有人評論，這不過是“快刀斬亂麻”的一時之技，用不了太擔(dān)心。

       第一個月，申請人撤回的品種只占到1622種的20%，大家左顧右盼希望這陣風(fēng)早點過去。

       2015年8月28日，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查情況的公告》發(fā)布，共有1094個品種提交了自查資料，317個產(chǎn)品撤回，193個產(chǎn)品申請臨床試驗豁免。

       但很快，有人覺得不對勁了。

       8月之后，原CFDA先后發(fā)布了多個不予批準(zhǔn)的公告，包括《關(guān)于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》（2015年第229號）、《關(guān)于14家企業(yè)13個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》（2015年第260號）、《關(guān)于7家企業(yè)6個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》（2016年第92號）。一下發(fā)布了30個不予批準(zhǔn)的注冊申請。

       大家害怕的并不是藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的處罰，而是食藥總局的“三年禁令”。要知道當(dāng)時CFDA規(guī)定對核查中發(fā)現(xiàn)臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存在問題的相關(guān)申請人，3 年內(nèi)不受理其申請。

       企業(yè)大規(guī)模注冊申請撤回潮就此開始。

       9月24日食藥總局聯(lián)合衛(wèi)計委、總后勤部衛(wèi)生部發(fā)出關(guān)于開展藥物臨床實驗機(jī)構(gòu)自查的公告（2015年第197號）[ 2015年9月24日國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家衛(wèi)生和計劃生育委員會 中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部關(guān)于開展藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)自查的公告（2015年第197號）]，要求藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)配合藥品注冊申請人做好臨床試驗數(shù)據(jù)自查工作，進(jìn)一步加大了自查核查的工作的力度。

       接下來的10月15日、11月6日CFDA陸續(xù)發(fā)出210號、222號公告，公布撤回注冊申請的18個品種和對應(yīng)企業(yè)的名稱。

       后來，這次事件變成了醫(yī)藥界有名的“722慘案”。歷史上的慘案，無外乎是血洗、侵略和掠奪幾種。但722不同，它以一種看似殘酷、兇狠的手法，將中國漏洞百出的藥品監(jiān)管體系徹底地暴露在世人面前。而揭開滿目瘡痍的正是監(jiān)管者自己。

       享有醫(yī)藥健康是公民的基本權(quán)利，政府理所應(yīng)當(dāng)為這種權(quán)利提供保障，有所付出，但不是所有的政府機(jī)構(gòu)都有這樣的勇氣來“革自己的命”。

       自查之后便是自上而下的核查。2015年11月10日，食藥總局發(fā)布藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點的公告（2015年第228號），表明了“逢審必查”的決心。

       短短一個月時間，食藥總局一下發(fā)出三份核查公告，詳細(xì)描述了涉及32家企業(yè)共計30個注冊申請臨床試驗數(shù)據(jù)不真實、不完整的具體情況，作出不予批準(zhǔn)的決定，責(zé)成相關(guān)省對涉及的企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO立案調(diào)查。

       三份公告分別為：2015年11月11日國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告、2015年12月9日國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于14家企業(yè)13個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告和2016年4月28日總局關(guān)于7家企業(yè)6個藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告。

       行業(yè)內(nèi)叫苦不迭，多少個周末無休，甚至有些被“誤傷”的。

       2015年12月23日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局召開藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作座談會。北京、上海、廣州、成都、武漢等地10家三甲醫(yī)院負(fù)責(zé)人、10家大型醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人和協(xié)會代表，圍繞藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的問題、下一步核查工作提出建議和意見。

       會上大家神情凝重，也坦誠，核查中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)不真實、不規(guī)范、不完整現(xiàn)象，暴露出醫(yī)藥研發(fā)中存在的種種問題，反映出企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、CRO等各方責(zé)任缺失，必須深刻反思、總結(jié)教訓(xùn)。“核查中的陣痛，是醫(yī)藥行業(yè)重生的必經(jīng)過程。”

       時任局長畢井泉在座談會上表示，對核查中出現(xiàn)的問題，一要嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范補正。要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)不真實和不規(guī)范、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。對藥物臨床試驗數(shù)據(jù)造假的，不得混同不規(guī)范問題，大事化小、重事輕處；對不規(guī)范問題，要防止錯判為數(shù)據(jù)造假。對不規(guī)范、不完整的問題，允許企業(yè)重新自查，補充完善后重報。二是不追求撤回數(shù)量，只看數(shù)據(jù)真假完整規(guī)范。

       他還強(qiáng)調(diào)，對目前待審的藥品上市申請，是否撤回由申請人在自查基礎(chǔ)上自主決定，任何單位不得強(qiáng)制要求申請者撤回。個別醫(yī)療機(jī)構(gòu)以停止采購企業(yè)藥品強(qiáng)制要求企業(yè)撤回的做法是不可取的。對臨床試驗數(shù)據(jù)核查中未發(fā)現(xiàn)真實性、完整性、規(guī)范性問題的注冊申請，總局將加快審評審批。

       一周后，2015 年 12 月 31 日，申請人主動撤回藥品注冊申請達(dá) 1009 個，涉及藥品企業(yè)數(shù)百家。

       到了2016年，原本以為“運動式”的執(zhí)法就要過去了，卻沒想到幾乎變成了常態(tài)化。

       2017年6月8日人民法院人民檢察院發(fā)布關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋，正式把臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為歸入刑事犯罪。

       至此，為期兩年的臨床數(shù)據(jù)核查告一段落。

       兩年中，食藥總局專門發(fā)出臨床數(shù)據(jù)核查的公告、通知28個，派出檢查員1635人次，核查注冊申請313個，其中新藥注冊申請 94 個，仿制藥注冊申請 37 個，進(jìn)口藥注冊申請 182 個。核查藥物臨床試驗機(jī)構(gòu) 763 家次，生物樣本分析單位 121 家次，分布于全國 28個省、自治區(qū)和直轄市。

       而在已核查的 313 個藥品注冊申請中，有 38 個注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假，其中新藥注冊申請 16 個，仿制藥注冊申請 17 個，進(jìn)口藥注冊申請 5 個。總局已發(fā)布公告，對其中30 個注冊申請作出不予批準(zhǔn)的決定，并對其中涉嫌數(shù)據(jù)造假的 11個臨床試驗機(jī)構(gòu)及合同研究組織(CRO)予以立案調(diào)查。其余 8 個注冊申請的核查資料正在按程序處理。

       2017年6月29日總局發(fā)出106家企業(yè)撤回135個藥品注冊申請的公告（2017年第80號），這也是總局最后一次公布撤回品種。

       無處不在的臨床試驗造假

       有時我會在想，如果沒有藥監(jiān)局這一次疾風(fēng)驟雨式的核查，人們會關(guān)注到臨床試驗造假和質(zhì)量低下的問題嗎？或許像所有的痼疾一樣，行內(nèi)人早已心知肚明，只等著哪天膿瘡被捅破的時候。

       回望美國FDA的歷史也是如此，1940年代，進(jìn)行對照試驗只是停留在書本上的理論。盡管藥品大規(guī)模用在人身使用前，必須證明其安全性，但當(dāng)時的規(guī)定排除了藥物臨床試驗。沙利度胺（反應(yīng)停）事件就是在那時候發(fā)生的。之后的二三十年，人們不斷在實踐中學(xué)到試驗失敗的原因。直到1970年，F(xiàn)DA才發(fā)布了第一本有關(guān)“完善和良好對照試驗”的指導(dǎo)手冊，也即我們現(xiàn)在常說的GCP指導(dǎo)原則。

       在之后的幾十年，即便人們小心翼翼執(zhí)行每一步規(guī)范，研究人員不得不面對的事實仍是：40%的新藥都會在人體上發(fā)生**反應(yīng)。

       藥品安全的首要原則是，真實性有效性只能來自有良好對照的科學(xué)試驗，其他信息都不夠可靠。歷史上一次次重演的悲劇已經(jīng)清楚地告訴我們，病人的證詞、醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，學(xué)者的意見都是靠不住的。

       這給美國社會帶來的改變是徹底的，1970年代，藥物臨床試驗研究讓大約300種無效/毒副作用大的藥品從美國市場上徹底消失了，對FDA和美國社會來說，都是極大的勝利。因為，“20世紀(jì)50年代獲準(zhǔn)上市的多種藥品大部分都銷聲匿跡，因為這些都是垃圾，沒有一種有重要療效”。

       盡管FDA已經(jīng)成為全世界最受尊敬和最有影響力的審評機(jī)構(gòu)，但仍不免漏過問題項目的申請。FDA對其1998到2013年間的650份研究進(jìn)行核查發(fā)現(xiàn)，接近十分之一存在問題，22個存在錯誤的信息，14個沒有報告不良反應(yīng)，還有42個違背臨床試驗規(guī)范，35個試驗記錄錯誤，30個沒有保護(hù)好患者安全或沒做知情同意。

       回到中國，進(jìn)步時代的歷程也是相似的。2013年，《中國臨床藥理學(xué)雜志》調(diào)查顯示，在臨床試驗階段47.8%的試驗實施過程違規(guī)，85.7%的試驗記錄存在問題。這和2015年開始的大規(guī)模自查核查結(jié)果類似。

       我們看到，在2015年117號公告中列出的1622個申報中，扣除不需要臨床試驗的193個，需要核查1429個，申請人自查主動撤回1222個，不批準(zhǔn)5個（包括未報自查報告不批準(zhǔn)10個，現(xiàn)場核查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不真實、不完整不予批準(zhǔn)30個，藥品評審中心直接不予批準(zhǔn)15個），撤回和不予批準(zhǔn)的總數(shù)為1277個，占應(yīng)當(dāng)核查的比重為89.4%。

       問題的嚴(yán)重性可見一斑。從當(dāng)時CFDA三期核查公告揭示出來的情況看，核查的所有申報項目幾乎都存在不真實、不完整的問題。有的選擇性使用數(shù)據(jù)，棄用數(shù)據(jù)；有的原始數(shù)據(jù)丟失，數(shù)據(jù)不能溯源；有的把同種藥品分為試驗藥品與對照藥品，自己與自己對照；還有的分析儀器出廠時間晚于使用儀器分析數(shù)據(jù)的時間；有的多人血樣抽取時間均為同一時間等。很多申請的數(shù)據(jù)編造痕跡明顯，完全不能支持其申報藥品的安全有效的結(jié)論。如果這些藥品都上市了，會給社會帶來多少的隱患呢？

       風(fēng)暴過去，學(xué)術(shù)界關(guān)注臨床試驗質(zhì)量的研究人員也越來越多了。

       2018年6月，中國循證醫(yī)學(xué)雜志刊登過一篇文章，作者隨機(jī)選擇從2016年3月15日至12月31日在中國臨床試驗注冊中心注冊的臨床試驗進(jìn)行研究。研究者對其中隨機(jī)對照試驗的研究計劃書按照“臨床隨機(jī)對照試驗計劃書制訂指南（SPIRIT）”，包括對數(shù)據(jù)管理制度、原始數(shù)據(jù)共享聲明進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從該時間段注冊的2205個試驗中按 1∶4 的比例隨機(jī)抽取了457個試驗，其中393個為治療性的隨機(jī)對照試驗。其中僅有4 個試驗為質(zhì)量（1.02%），21個較好（5.34%），除國家新藥臨床試驗基地所編制的研究計劃書質(zhì)量較高外，大部分臨床研究計劃書質(zhì)量低、缺乏專業(yè)的數(shù)據(jù)管理制度。

       初嘗果實

       在問到這兩年臨床試驗的質(zhì)量和以前相比如何時，幾位創(chuàng)新藥公司的老總不約而同地說，明顯提高，大規(guī)模的不正規(guī)從面上消失了。

       截止2018年12月31日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)顯示全國已有825家醫(yī)療機(jī)構(gòu)及所列專業(yè)通過藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查。其中北京市、廣東省、江蘇省、上海市、山東省藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)數(shù)量位全國前五名，共通過326家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。而在2011~2016的五年間，我國臨床試驗的機(jī)構(gòu)維持也只從436上漲到478家。

       現(xiàn)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》為2003年9月1日版。國家藥監(jiān)局曾在2015年2月6日、 2016年12月2日等發(fā)布了征求意見稿，在2017年參照ICH-GCP的內(nèi)容和格式重新進(jìn)行修訂。

       自查核查明顯加速了審評積壓的清理速度。2018年底排隊等待審評審批的注冊申請已由2015年9月高峰時的近22000件降至3440件，藥審中心各類注冊申請按時限審評審批率已超過90%，基本完成了44號文件確定2018年實現(xiàn)按規(guī)定時限審批的工作目標(biāo)。

       CDE在2018年度總結(jié)時有這樣一張圖，我想制圖的時候，他們應(yīng)該是輕快的。

       可以說，2015年食藥總局開啟的核查風(fēng)暴，對打擊藥物研發(fā)數(shù)據(jù)造假發(fā)揮了重要作用。但打擊藥物研發(fā)數(shù)據(jù)造假，營造誠實守信的藥品研發(fā)環(huán)境，需要法律制度的完善，職業(yè)化檢查員隊伍的建立，藥品審評審批與數(shù)據(jù)核查、造假犯罪調(diào)查的密切結(jié)合，藥品企業(yè)研發(fā)能力和技術(shù)水平的提高，臨床試驗機(jī)構(gòu)的管理和研究者合規(guī)意識的增強(qiáng)，藥物臨床實驗的信息公開和社會監(jiān)督等多方面的制度建設(shè)和共同努力。

       唯一遺憾的是改革的先行者已經(jīng)不再執(zhí)掌權(quán)力，一些遠(yuǎn)大的規(guī)劃可能就此戛然而止，接下來的更多努力要依靠行業(yè)里的每一位。

       但畢竟，我們有了一個好的開端。