CDE全方位談細(xì)胞治療產(chǎn)品申報(bào)常見問題

       自2017年原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，2018年3月首個(gè)CAR-T產(chǎn)品的IND申請(qǐng)獲批以來，中國的細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)與申報(bào)可以說進(jìn)入了全新的階段。

       據(jù)藥品審評(píng)中心（CDE）生物制品臨床部部長高晨燕在近日天津舉辦的中國腫瘤免疫治療會(huì)議上介紹，截至目前，CDE已經(jīng)受理49個(gè)細(xì)胞治療的IND申報(bào)。其中CAR-T產(chǎn)品32個(gè)，干細(xì)胞產(chǎn)品8個(gè)。獲得臨床許可的為19個(gè)，其中CAR-T 產(chǎn)品13個(gè)，TCR-T產(chǎn)品1個(gè)，干細(xì)胞產(chǎn)品3個(gè)，其他細(xì)胞產(chǎn)品2個(gè)。

       細(xì)胞治療領(lǐng)域的發(fā)展如此快速，在產(chǎn)品的開發(fā)、申報(bào)與評(píng)價(jià)上難免面臨著一些挑戰(zhàn)。來自CDE的多位資深審評(píng)專家在大會(huì)上結(jié)合近兩年來受理的細(xì)胞治療申報(bào)的具體情況，從藥學(xué)、臨床前、臨床等多方面、全方位解讀一些常見的共性問題、注意事項(xiàng)與更規(guī)范的臨床試驗(yàn)方案。其中，全程質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)控制、思路轉(zhuǎn)變與有效的溝通交流是關(guān)鍵。

       兩大差異與必要的門檻

       有關(guān)目前中國細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)情況，有兩大差異已經(jīng)引起了藥監(jiān)部門的關(guān)注。

       一是以藥物路徑申報(bào)臨床試驗(yàn)（IND）與Clinicaltrials.gov上登記差異很大，在Clinicaltrials.gov上搜索，中國有210個(gè)臨床試驗(yàn)注冊(cè)，美國為116個(gè)，而如前介紹，真正按照藥物IND申報(bào)的為49個(gè)；第二是IND申請(qǐng)與獲得批準(zhǔn)的差異。據(jù)高晨燕部長介紹，除了正在審評(píng)和待申請(qǐng)人補(bǔ)充資料外，18個(gè)受理號(hào)被暫停臨床試驗(yàn)，6個(gè)主動(dòng)撤回。獲批與暫停的比例接近1比1。

       談到IND申報(bào)數(shù)量與Clinicaltrials.gov上登記數(shù)量的差異，高晨燕表示，由研究者發(fā)起、醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)占有的比例很大。針對(duì)IND申報(bào)數(shù)量少，有人認(rèn)為是按藥品申報(bào)門檻較高，導(dǎo)致企業(yè)不敢來報(bào)，批準(zhǔn)數(shù)量也較少。

       “對(duì)于任何在人體進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，都會(huì)有一定的門檻。我們?cè)O(shè)置門檻的目的就是要保證受試者的安全，保證細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量。細(xì)胞治療產(chǎn)品有一個(gè)明確的體外處理過程，而最終產(chǎn)品又不能通過終端滅菌、過濾等方法來控制，因此生產(chǎn)過程的控制非常重要。目前在醫(yī)院制劑中，大輸液用的葡萄糖注射液、生理鹽水注射液都被禁止在醫(yī)院制備，相比之下細(xì)胞治療產(chǎn)品的制備過程風(fēng)險(xiǎn)更高，無法僅通過最終產(chǎn)品進(jìn)行控制，所以在細(xì)胞制備、生產(chǎn)和應(yīng)用上必須要有門檻。我們希望細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)應(yīng)該首先能夠保證受試者安全，不要增加除細(xì)胞特性以外的額外風(fēng)險(xiǎn)。”

       而一半的IND申報(bào)暫時(shí)未獲批準(zhǔn)，其中95%的原因是藥學(xué)研究方面存在問題，藥理毒理則占20%，臨床試驗(yàn)方案則均存在或多或少的問題，雖然不會(huì)直接導(dǎo)致申請(qǐng)駁回。

       對(duì)于批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)門檻高的質(zhì)疑，高晨燕特別回應(yīng)，藥監(jiān)局的技術(shù)審評(píng)是基于臨床試驗(yàn)方案的評(píng)價(jià)，根據(jù)目標(biāo)受試者的情況，評(píng)價(jià)細(xì)胞治療產(chǎn)品可能給受試者帶來的風(fēng)險(xiǎn)，制定階段性的要求，不會(huì)按上市的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)IND申請(qǐng)。階段性要求中，最重要的還是保證受試者在臨床試驗(yàn)中的安全。

       全程質(zhì)量控制，可執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)把控

       事實(shí)上，細(xì)胞治療的高風(fēng)險(xiǎn)性，讓質(zhì)量的全程控制與風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)格把控成為藥監(jiān)部門考察的重中之重。

       CDE生物制品藥學(xué)部一位審評(píng)員表示，曾有很多企業(yè)提問，國外已經(jīng)批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能不能拿來直接用。答案是不行的。

       因?yàn)橘|(zhì)量控制是一個(gè)整體，一個(gè)系統(tǒng)。產(chǎn)品的質(zhì)量控制不僅是最終產(chǎn)品的放行標(biāo)準(zhǔn)，還包括生產(chǎn)過程中的控制、放行檢測(cè)控制以及臨床使用前的質(zhì)量核準(zhǔn)。國外已上市產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中可能進(jìn)行了較為全面的生產(chǎn)過程控制，所以放行標(biāo)準(zhǔn)是可以進(jìn)行一些簡(jiǎn)化，而其他企業(yè)產(chǎn)品在過程中可能缺乏全面合理的過程控制的情況下，簡(jiǎn)單的仿照標(biāo)準(zhǔn)是不合理的。

       而細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量研究和工藝控制水平等，也會(huì)影響細(xì)胞治療的臨床療效和安全性。例如，據(jù)CDE觀察，在部分CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的非注冊(cè)臨床研究中，個(gè)別患者回輸后當(dāng)天即出現(xiàn)高熱、感染，甚至繼發(fā)呼吸加快、血壓下降、器官功能障礙等休克表現(xiàn)，不良事件的發(fā)生規(guī)律和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與細(xì)胞因子釋放綜合征等CAR-T細(xì)胞治療的常見不良反應(yīng)有明顯區(qū)別。由于細(xì)胞放行檢查記錄缺失，無法排除細(xì)胞質(zhì)量不達(dá)標(biāo)準(zhǔn)的可能，增加了細(xì)胞回輸后不良事件原因的分析難度。

       CDE生物制品臨床部審評(píng)員高建超指出，良好的細(xì)胞質(zhì)量控制是開展臨床試驗(yàn)的基本前提。在開展注冊(cè)臨床試驗(yàn)時(shí)，必須在確保細(xì)胞產(chǎn)品符合相關(guān)質(zhì)量控制要求的前提下開展研究，避免因細(xì)胞質(zhì)量原因產(chǎn)生的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       對(duì)于細(xì)胞治療臨床風(fēng)險(xiǎn)的控制，也體現(xiàn)在每一個(gè)環(huán)節(jié)中。高建超表示，免疫細(xì)胞產(chǎn)品回輸后安全性風(fēng)險(xiǎn)暴露需要一定時(shí)間，患者之間如果沒有設(shè)置足夠的觀察間隔，將存在非常大的安全性隱患。申請(qǐng)人在開展劑量探索試驗(yàn)時(shí)，必須根據(jù)細(xì)胞產(chǎn)品的作用特點(diǎn)設(shè)置足夠的觀察間隔，以降低受試者參與臨床試驗(yàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

       他以CAR-T舉例說明：根據(jù)CAR-T細(xì)胞回輸后細(xì)胞因子釋放綜合征、神經(jīng)**等常見不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律，在早期劑量探索研究中，建議每一劑量水平的受試者入組間隔不少于2周，以觀察患者回輸后的安全性和耐受性情況。

       另外，高建超強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)控制方案和受試者選擇的重要性。在臨床試驗(yàn)方案中，申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合國內(nèi)外臨床共識(shí)和研究進(jìn)展，針對(duì)可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防、識(shí)別、診斷、治療及預(yù)后隨訪等制定全面合理、可操作性強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案（RMP），并通過完善的研究者和醫(yī)務(wù)人員培訓(xùn)確保臨床試驗(yàn)參與者嚴(yán)格執(zhí)行方案中的相關(guān)操作流程。

       試驗(yàn)方案中的入排標(biāo)準(zhǔn)不僅僅是受試者參加臨床試驗(yàn)的門檻，更是對(duì)受試者風(fēng)險(xiǎn)承受能力的綜合評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人和研究者應(yīng)保證受試者充分了解參加細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)夸大細(xì)胞治療的臨床獲益、刻意淡化不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

       科研思路到藥物開發(fā)的轉(zhuǎn)變

       以科研的思路進(jìn)行藥品的申報(bào)，也是多位CDE專家在工作中發(fā)現(xiàn)的共性問題。

       在藥學(xué)專業(yè)審評(píng)員看來，研究要尊重藥品研發(fā)規(guī)律，不能急于求成，一些申報(bào)資料是從實(shí)驗(yàn)室研究轉(zhuǎn)向藥品研究，需要一定時(shí)間和數(shù)據(jù)積累，才能形成規(guī)范的、符合藥物規(guī)?；芯颗c生產(chǎn)的資料，很多時(shí)候，這個(gè)過程還沒有完成，申報(bào)者就急于報(bào)進(jìn)來。

       比如，在藥學(xué)研究中出問題最多的生產(chǎn)用原材料部分，申報(bào)資料要求評(píng)價(jià)材料添加的必要性、合理性和安全性。有一些企業(yè)申報(bào)的資料中，血清添加直接按照2%或者5%的比例，沒有自身的研究資料，這不是做藥品的思路。

       “做科研的時(shí)候可以采用別人的經(jīng)驗(yàn)，但申報(bào)藥品，在借鑒別人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，還一定要自己開展產(chǎn)品的驗(yàn)證研究，驗(yàn)證具有風(fēng)險(xiǎn)的生產(chǎn)用原材料的添加量是一個(gè)的有效量才可以使用?，F(xiàn)在很多資料中都是基于一種認(rèn)知或他者的經(jīng)驗(yàn)，缺少研究，這樣是不合適的。”該名藥學(xué)專業(yè)審評(píng)員說。

       而對(duì)于非臨床研究，所用樣品需采用臨床擬用樣品，如果CMC發(fā)生變更，需進(jìn)行變更前后的可比性研究，若變更前后CMC不具有可比性，可能需進(jìn)行額外的非臨床研究。

       CDE藥理毒理專業(yè)一位審評(píng)員還提醒申請(qǐng)人注意，細(xì)胞治療產(chǎn)品的物質(zhì)組成及作用機(jī)制與小分子藥物、大分子生物藥物不同，所以傳統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)的非臨床評(píng)價(jià)方法可能不完全適用于細(xì)胞治療產(chǎn)品，在非臨床的研究中建議根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)非臨床研究設(shè)計(jì)。

       以CAR-T產(chǎn)品為例，其非臨床研究應(yīng)包括概念驗(yàn)證研究、藥代研究與安全性研究等。概念驗(yàn)證研究應(yīng)包括體外與體內(nèi)研究，進(jìn)行相關(guān)的機(jī)制研究及抗腫瘤活性研究，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的可行性和合理性。

       非臨床藥代研究需評(píng)估產(chǎn)品在體內(nèi)的增殖、存續(xù)時(shí)間和生物分布。非臨床安全性評(píng)價(jià)應(yīng)遵從GLP規(guī)范。安全性研究中，需根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及非臨床藥代特征設(shè)計(jì)合理的觀察期，以支持臨床試驗(yàn)方案，而非簡(jiǎn)單套用常規(guī)的急性**評(píng)價(jià)方法，還應(yīng)關(guān)注CAR-T產(chǎn)品的脫靶**及基因修飾導(dǎo)致的插入突變的風(fēng)險(xiǎn)。

       非注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)

       如何應(yīng)用到藥物申報(bào)

       由于中國細(xì)胞治療監(jiān)管方面雙軌制的特點(diǎn)，有些細(xì)胞治療產(chǎn)品在向CDE遞交注冊(cè)臨床申報(bào)之時(shí)，已經(jīng)具有一些非注冊(cè)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如何在注冊(cè)臨床中應(yīng)用這類數(shù)據(jù)，從而加快審批流程一直是企業(yè)最關(guān)注的問題之一，CDE接到過很多這方面的詢問。

       CDE生物制品臨床部審評(píng)員黃云虹表示，這類臨床試驗(yàn)結(jié)果如果要用于支持藥品申報(bào)，需要關(guān)注生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、質(zhì)量可比性的研究。因?yàn)槿绻胫婪亲?cè)臨床試驗(yàn)所用產(chǎn)品與藥物臨床試驗(yàn)所用產(chǎn)品是否一樣，需要對(duì)這些研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

       藥學(xué)專業(yè)審評(píng)員也表示，開展非注冊(cè)臨床研究的產(chǎn)品準(zhǔn)備IND時(shí)，它們之間的工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的情況要說明，如果發(fā)生變化一定要進(jìn)行橋接研究。非臨床動(dòng)物研究和非注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究的數(shù)據(jù)，只有在橋接研究的基礎(chǔ)上，才能成為評(píng)價(jià)產(chǎn)品能否進(jìn)入臨床的基礎(chǔ)。

       關(guān)于非注冊(cè)臨床研究獲得的人體數(shù)據(jù)對(duì)非臨床研究的意義，藥理毒理專業(yè)審評(píng)員認(rèn)為，非注冊(cè)臨床研究需符合CDE的相關(guān)要求，經(jīng)相關(guān)專業(yè)科學(xué)評(píng)估后，如可提示產(chǎn)品的有效性與安全性特征、臨床風(fēng)險(xiǎn)可控，提交相關(guān)的體外有效性與安全性研究信息后，可接受開展臨床試驗(yàn)，并在臨床期間需進(jìn)一步完善非臨床研究（包括體內(nèi)研究）。作為產(chǎn)品后續(xù)臨床研究及上市申請(qǐng)的有效性與安全性支持性信息。如果非注冊(cè)臨床研究產(chǎn)品不符合相關(guān)要求，則需提供全面的非臨床有效性與安全性研究資料。

       黃云虹還強(qiáng)調(diào)：“由于對(duì)非注冊(cè)臨床數(shù)據(jù)獲得的過程、方案、操作不了解，所以CDE希望申請(qǐng)人能提供盡量詳盡的數(shù)據(jù)，來證明試驗(yàn)是合規(guī)的，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性和數(shù)據(jù)質(zhì)量。我們見過申請(qǐng)人只把某些數(shù)據(jù)提交給我們，然后在一個(gè)國際大會(huì)上發(fā)布同一試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，跟提交給我們的不完全相同，這是不可以接受的。”

       這也是CDE多位專家在會(huì)上反復(fù)提及，申請(qǐng)人應(yīng)與藥監(jiān)部門保持良好的溝通交流。除了充分利用溝通交流機(jī)制，非常關(guān)鍵的一點(diǎn)是申請(qǐng)人需要向CDE提交完整和真實(shí)的資料和數(shù)據(jù)，如果隱瞞核心的資料或者真正想用的工藝，溝通就是無效的。