Tazemetostat有望成為FDA批準(zhǔn)的個(gè)EZH2抑制劑？

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來源：charles

2019-08-04

上皮樣肉瘤（Epithelioid sarcoma，ES）是一種極為罕見的軟組織肉瘤，通常在20-40歲的成年人被診斷為患者，診斷之后的中位生存期為30個(gè)月，尤其是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者中，上皮樣肉瘤更具有威脅性，病人生存期通常少于1年。

近日，專注于表觀遺傳藥物研發(fā)的Epizyme宣告，F(xiàn)DA接受了對Tazemetostat新藥上市申請（NDA）的歸檔審評，審評的適應(yīng)癥為不適用于手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性或晚期的上皮樣肉瘤,并且Tazemetostat可以享受加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評的快速上市通道，F(xiàn)DA也已制定了處方藥用戶這付費(fèi)法案（PDUFA），將會(huì)在6個(gè)月內(nèi)做出決定（截止日期2020.1.23），這就意味著Tazemetostat未來幾個(gè)月有望成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)EZH2抑制劑。

何為上皮樣肉瘤？

上皮樣肉瘤（Epithelioid sarcoma，ES）是一種極為罕見的軟組織肉瘤，通常在20-40歲的成年人被診斷為患者，診斷之后的中位生存期為30個(gè)月，尤其是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者中，上皮樣肉瘤更具有威脅性，病人生存期通常少于1年。INI1（SWI/SNF的一個(gè)亞基）的缺失在90%以上的ES病人會(huì)發(fā)生，且成為ES的一個(gè)典型的診斷特點(diǎn)。當(dāng)前一些可利用的傳統(tǒng)手段，在ES上尤其是轉(zhuǎn)移性ES并未較好的活性，且毒副作用較大。ES臨床需求極大地未得到滿足，亟需更好的有效藥物拯救ES患者。

Tazemetostat在ES上憑什么受到FDA的青睞？

在一項(xiàng)名為EZH-202的臨床II期試驗(yàn)中，Cohort 5隊(duì)列專門入組INI1缺失的病人，在今年的ASCO大會(huì)上，Epizyme公布了截止日期到2018年12月的臨床數(shù)據(jù)，在62例患者中，有9例患者（15%）有響應(yīng)，16例患者（26%）疾病得到控制，中位總生存期為82.4周。在初次治療的ES患者，客觀響應(yīng)率（ORR）為25%，響應(yīng)的患者中位響應(yīng)時(shí)間為41.1周，疾病控制率（DCR）為42%;在復(fù)發(fā)和難治性的患者中，DCR達(dá)到了16%。鑒于ES是一種罕見疾病，此次試驗(yàn)是至今開展的的具備治療希望的臨床試驗(yàn)，證實(shí)了有前景的單藥治療活性，且安全性和耐受性良好，治療突發(fā)不良事件（TEAEs）主要是1級和2級，僅有13%的病人有3級或以上的治療相關(guān)的TEAEs。據(jù)Epizyme首席執(zhí)行官Robert Bazemore介紹，“FDA以優(yōu)先審評方式接受Tazemetostat的首次NDA申請，我們異常興奮,因?yàn)檫@是為實(shí)現(xiàn)我們重寫治療癌癥和其他嚴(yán)重性疾病這個(gè)偉大使命向前邁進(jìn)的關(guān)鍵一步，如果被批準(zhǔn)，Tazemetostat會(huì)成為醫(yī)生們治療方案儲(chǔ)備庫中非常重要的全新選擇”

Tazemetostat治療ES的作用機(jī)理是什么？

在正常的細(xì)胞內(nèi)，SWI/SNF復(fù)合物對PRC2復(fù)合物起到抑制作用，促進(jìn)PRC2靶基因的表達(dá)，有利于細(xì)胞的分化，當(dāng)SWI/SNF復(fù)合物當(dāng)中的關(guān)鍵亞基發(fā)生突變或缺失時(shí)（如ES中INI1 loss）,PRC2活性增強(qiáng)，其中的催化亞基EZH2會(huì)過度催化H3K27的三甲基化，造成組蛋白和DNA緊密結(jié)合，很多抑癌基因的表達(dá)受到抑制，而hedgehog、MYC通路基因等上調(diào)，促使細(xì)胞增殖，形成腫瘤。當(dāng)Tazemetostat特異性作用于靶點(diǎn)EZH2時(shí)，因INI1的缺失造成的EZH2活性的增強(qiáng)又受到了抑制，最終染色質(zhì)的“捆綁和束縛”得到釋放，基因得以正常表達(dá)。

Tazemetostat細(xì)胞增殖試驗(yàn)表明，INI1缺失的細(xì)胞中，IC50值減小了約100倍，由此可見，INI1缺失和Tazemetostat的協(xié)同致死機(jī)理，或是治療ES或其他相關(guān)疾病的重要機(jī)制。

Tazemetostat在ES上未來走向？

為支持Tazemetostat實(shí)現(xiàn)治療ES的完全批準(zhǔn)，Epizyme計(jì)劃將于2019年下半年啟動(dòng)一項(xiàng)全球的III期驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，一線治療ES患者，Tazemetostat聯(lián)合doxorubicin對比placebo聯(lián)合placebo的1:1隨機(jī)對照試驗(yàn)，大約招募150名患者。ES在軟組織肉瘤中極為罕見，目前FDA并未單獨(dú)批準(zhǔn)適應(yīng)癥為ES的藥物，多數(shù)是廣義上治療軟組織肉瘤的手段或藥物，比如手術(shù)切除或聯(lián)合放療和化療藥物，專門靶向ES并無可靠的藥物可用。Tazemetostat若能在ES適應(yīng)癥上被批準(zhǔn)，將會(huì)創(chuàng)造歷史，讓無藥可用的醫(yī)生和有病難治的ES患者有了新的希望。

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