中藥注射劑進入生死局 安全性再評價或成出路

       中藥注射劑是我國中醫(yī)藥特色產物，是中藥現(xiàn)代化發(fā)展過程中的產物之一。中藥注射劑參照注射劑的標準，從中藥材（單味或復方）中提取某些活性組分、有效部位或有效成分作為原料研制而成。其安全性一直飽受爭議，退市呼聲不絕于耳，通過安全性再評價實現(xiàn)產品的優(yōu)勝劣汰，或成為中藥注射劑產業(yè)走出困境的唯一出路。

       一、凜冬將至，千億市場發(fā)展堪憂

       近年來，由于不良反應頻發(fā)，多種中藥注射劑被各省份納入重點監(jiān)控目錄，甚至不允許進入基層醫(yī)療，中藥注射劑面臨著史無前例的發(fā)展窘境。

       （一） 特色產物，臨床重點品種

       自1940年我國第一個中藥注射劑柴胡注射液出現(xiàn)以來，中藥注射劑以吸收快、作用迅速等特點，成為臨床上急癥、重癥等患者的選擇劑型[1]。此后，中藥注射劑迎來高速發(fā)展期。1963年版藥典首次收錄中藥注射劑，1977年版藥典中收錄24種中藥注射劑，達到高峰，并且首次收錄中藥復方注射液，經過歷年的變動改革，最新版藥典（2015年版）只收錄5個中藥注射劑。

       表1 歷年中國藥典收錄情況

       中藥注射劑市場規(guī)模已破千億大關。我國重點城市公立醫(yī)院銷量前十的中成藥中，中藥注射劑占據8席，其中，丹參多酚酸鹽位居榜首，2018年銷售額超7.51億元；康萊特注射液銷售額達6.71億元。

       表2 2018年我國重點城市公立醫(yī)院銷售額TOP10中成藥情況

       （二）用藥安全，行業(yè)備受關注

       歷經近80年發(fā)展，中藥注射劑不良反應代表性事件備受行業(yè)關注。國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的不良反應監(jiān)測報告顯示，2011—2017年我國中藥注射劑不良反應事件發(fā)生率持續(xù)居高不下，占中藥不良反應的一半以上，2017年占比達54%。

       如2011年，喜炎平注射液導致49名患者發(fā)生嚴重不良反應；2012年，藥監(jiān)局提示了脈絡寧注射液和喜炎平注射液的嚴重過敏反應；2015年，江蘇蘇中藥業(yè)生產的生脈注射液在廣東引發(fā)多名患者不良反應；2017年，紅花注射劑和喜炎平注射劑四批次藥品在山東、新疆、甘肅等多地注射后出現(xiàn)十多例寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應。

       中藥注射劑不良反應產生的原因主要分布于生產與使用環(huán)節(jié)，原料藥材的質量無法保證、制備生產落后、企業(yè)生產過程中GMP問題、超劑量使用、藥證不符、溶媒使用不合理、中西藥混用等；根源為藥材、生產工藝、處方使用的技術原則和評價標準的不完善，缺少安全性評價以明確注射劑的療效與風險。

       圖1 2011—2017年我國中藥注射劑不良反應占中藥不良反應比重情況

       （三）政策施壓，昔日風光不再

       針對中藥注射劑市場的反饋問題，國家從多方面采取措施進行管理。隨著政策的不斷施壓，我國中藥注射劑市場增長率近五年來持續(xù)下跌。2018年，重點城市公立醫(yī)院終端銷售額下降超13%，預計2019年將回落至千億內。

       多次責令修改說明書，限制部分中藥注射劑的使用。自2013年起，共有超40個中藥注射劑被要求修改說明書；2017版醫(yī)保目錄對38個中藥注射劑使用進行限制；2018年12月，國家衛(wèi)生健康委員會將輔助用藥收入占比列為三級公立醫(yī)院的考核內容，部分中藥注射劑被納入醫(yī)保重點監(jiān)控目錄。

       藥審、批準上市關卡趨嚴。在制藥行業(yè)，注射劑型的技術要求和質量標準最為嚴格[2]。2015年版藥典對中藥注射劑安全性的控制收緊，多版本《新藥審批辦法》《藥品注冊管理辦法》對其申報管理進行了多次修訂，2017年《關于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新加快新藥醫(yī)療器械上市審評審批的相關政策（征求意見稿）》提出口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準注射制劑上市。隨著藥審、批準的趨嚴，我國中藥注射劑開發(fā)驟減，新藥數(shù)量下滑明顯，在2017-2018年均無中藥注射劑新藥申報。

       推進安全性再評價工作。2009年，原CFDA首次提出中藥注射劑安全性再評價；2015年，《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中提出積極推進中藥注射劑安全性再評價工作；2017年10月，《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》要求“根據藥品科學進步情況，對已上市藥品注射劑進行再評價，力爭用5~10年左右時間基本完成”。

       圖2 2013—2018年重點城市公立醫(yī)院終端中藥注射劑銷售情況

       二、大浪淘沙，注射劑企業(yè)各顯神通

       政策改革的持續(xù)深入，中藥注射劑市場危機倒逼企業(yè)改革，加速行業(yè)洗牌。已有多家藥企在質量安全、產品結構、營銷模式等方面進行調整。

       （一）著重研發(fā)與標準化建設，開展安全性再評價

       中藥注射劑的安全性、有效性飽受質疑，多數(shù)大型企業(yè)關注產品研發(fā)與標準化建設，通過安全性再評價立足腳跟，抵抗危機。上海綠谷制藥針對注射用丹參多酚酸鹽開展了2200例Ⅳ期臨床試驗，進行上市后的安全性評價工作；康萊特藥業(yè)早在2013年便完成了康萊特注射液上市后安全性再評價中期評估；長白山制藥“康艾注射液治療惡性腫瘤的上市后再評價研究”項目于2016年啟動；中恒集團已開展核心產品血栓通注射劑再評價工作。

       （二）調整產品結構，向新領域發(fā)力

       在中藥注射劑市場寒潮到來之際，不少中藥企業(yè)選擇調整產品結構、開拓新領域來規(guī)避風險。昆藥集團近幾年持續(xù)推動由注射劑為主向口服+注射、處方推廣為主向處方+OTC戰(zhàn)略轉型；華潤三九逐漸向健康養(yǎng)生、康復保健的兩端延伸，以增加業(yè)務增長動力，中藥注射劑在營業(yè)收入中的占比降至2018年的7%；步長制藥一方面推進丹紅注射液的循證醫(yī)學研究，另一方面加快從現(xiàn)在的中成藥體系向化藥、生物醫(yī)藥等路徑轉型。

       （三）對內強化終端掌控，對外開展海外臨床研究

       為牢固占據中藥注射劑市場，企業(yè)除開展安全性評價外，積極布局強化基層醫(yī)療終端掌控、開展海外臨床研究自證。神威藥業(yè)以城市三級醫(yī)院為學術標桿，大力開發(fā)以縣級公立為主的等級醫(yī)院與民營醫(yī)院，開展基層醫(yī)師培訓教育；麗珠集團的參芪扶正注射液在美國獲批臨床；康萊特注射液已成功完成美國Ⅱ期臨床試驗，并獲得FDA批準正式進入Ⅲ期臨床試驗。

       圖3 2014—2018年神威藥業(yè)注射劑產品銷售情況

       三、百家爭言，安全性再評價或成出路

       中藥注射劑的或鼓勵或限制，引起醫(yī)療機構、藥企、行業(yè)研究機構廣泛討論，安全性再評價或可引導中藥注射劑走出困境。

       山東省中醫(yī)院藥學部張玉娟教授認為應加強中藥注射劑臨床使用合理性與安全性監(jiān)管，構建公認的、適宜于醫(yī)療機構的中藥注射劑臨床使用合理性與安全性再評價體系；開展中藥注射劑藥物利用及循證醫(yī)學等研究。

       江蘇康緣藥業(yè)董事長肖偉認為中藥注射劑最明顯的缺陷是臨床有效性和安全性數(shù)據不夠全面，開展中藥注射劑安全性再評價其實能夠彌補。當前，國家有關部門主導下的中藥注射劑安全性評價工作被寄予厚望，也已明確提出了中藥注射劑安全性評價的標準和要求，很多中藥注射劑企業(yè)都已紛紛響應，但至今未能得到驗收和評估，建議國家藥品監(jiān)管機構加快評估和認證，提升社會的公信度。

       有研究機構則認為中藥注射劑不能一棒子打死，需進行上市后再評價。中藥注射劑歷經幾十年的發(fā)展，各個方面盤根錯節(jié)，科學合理，公平公正的方法是上市后再評價。已上市的中藥注射劑可以根據臨床使用中收集到的“真實世界證據”，針對性地設計補充性的臨床試驗來證明安全性、有效性。同時，中藥注射劑企業(yè)可以引入最新的藥物研發(fā)技術與生產工藝，對原有產品進行研究與改進，提取或合成其中的有效成分，申報1類新藥，走上創(chuàng)新驅動的良性發(fā)展道路。

       四、小結

       中藥注射劑的健康發(fā)展需要藥企、政府、醫(yī)療機構三方共同的配合與努力，共同驗證其安全性與有效性，推動中藥注射劑乃至中醫(yī)藥實現(xiàn)真正的現(xiàn)代化發(fā)展。

       （一）中藥注射劑企業(yè)

       淘汰安全性、有效性沒有保障的產品，集中研發(fā)經費攻克有較大市場份額的產品的再評價工作；加強中藥注射劑質量控制升級；加大研發(fā)，向新藥領域發(fā)力，分散風險；定期更新中藥注射劑說明書信息，建立不良反應處理程序，開展循證醫(yī)學研究，保障臨床醫(yī)師治療合理性及患者用藥安全性。

       （二）監(jiān)管部門

       原食藥監(jiān)局在2009年以來出臺的有關中藥注射劑安全性再評價工作值得繼續(xù)推進；加快制定再評價技術指導原則；明確再評價各主體責任，建立公正客觀的再評價環(huán)境，避免企業(yè)自評自判；加強臨床研究數(shù)據稽核，確保中藥注射劑臨床研究結果的真實性。

       （三）醫(yī)療機構

       嚴格落實醫(yī)師、藥師和護士在使用中藥注射劑過程中的責任，保證合理用藥；加強用藥監(jiān)測，醫(yī)護人員使用中藥注射劑應嚴格執(zhí)行用藥查對制度，發(fā)現(xiàn)異常，立即停止使用，并按規(guī)定報告；臨床藥師要加強對中藥注射劑臨床應用的指導，確保用藥安全。