安進(jìn)帶火的 KRAS 抑制劑國(guó)內(nèi)入局者到來(lái)！

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作者：冰冰來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)

2019-08-02

日前，安進(jìn)在 2019 年第二季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議上，公布了 AMG 510 的最新研發(fā)進(jìn)展。數(shù)據(jù)表明，AMG 510 不但能在 NSCLC 患者中產(chǎn)生良好的療效，也為結(jié)直腸癌患者和闌尾癌患者帶來(lái)了部分緩解。

7 月 31 日，加科思旗下 KRAS 抑制劑 JAB-3312 在中國(guó)的臨床申請(qǐng)獲得承辦，受理號(hào)為：CXHL1900247/ CXHL1900250/ CXHL1900251。

JAB-3312 是由加科思自主設(shè)計(jì)開發(fā)、具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子口服抗腫瘤藥，可以阻斷 KRAS-MAPK 信號(hào)通路，用于治療非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等實(shí)體瘤患者，同時(shí)也可解除腫瘤免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)現(xiàn)有腫瘤免疫療法的功效。

就在上月初（2019 年 7 月 3 日），JAB-3312 獲得美國(guó) FDA 新藥臨床試驗(yàn)許可。這也是加科思繼 JAB-3068 進(jìn)入臨床 IIa 期之后，第二個(gè)進(jìn)入臨床的小分子抗癌藥。

自 6 月初，安進(jìn)（Amgen）在 2019 ASCO 年會(huì)上公布了其 KRAS 抑制劑 AMG 510 一期臨床試驗(yàn)的頂層數(shù)據(jù)后，KRAS 領(lǐng)域以肉眼可見的程度火了起來(lái)。JAB-3312 應(yīng)該是國(guó)內(nèi)首個(gè)申報(bào)臨床的 KRAS 抑制劑。

RAS 蛋白

史上最難成藥的原癌基因

RAS 基因是第一個(gè)被確認(rèn)的人類癌癥元兇，數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家已相繼「拿下」了 EGFR、BCL 等常見原癌基因，開發(fā)了一代又一代抑制劑類靶向藥物；但 RAS 靶向抑制劑領(lǐng)域始終空空如也。

RAS 基因最早在兩種鼠肉瘤病毒中被發(fā)現(xiàn)，并在上世紀(jì) 80 年代初被確認(rèn)與導(dǎo)致人類膀胱癌的基因相同，此后便成為癌癥研究領(lǐng)域最活躍的研究方向之一。遺憾的是，由于 RAS 蛋白是一種無(wú)特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，且靶點(diǎn)缺少傳統(tǒng)意義上的小分子結(jié)合口袋，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制期活性的化合物。因此，RAS 已經(jīng)成為腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域「不可成藥」靶點(diǎn)的代名詞。

目前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的 RAS 家族蛋白主要分為三類：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中 KRAS 突變最常見，比例超過(guò) 80%，且多數(shù) KRAS 基因突變發(fā)生于 12 號(hào)密碼子。KRAS G12C 突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌患者（NSCLC）中的發(fā)生率約為 13%，在結(jié)直腸癌患者中約為 3%-5%，在其他實(shí)體瘤中約為 1%-2%。美國(guó)每年約有 30000 例新確診的 KRAS G12C 突變腫瘤患者。因此，KRAS G12C 突變蛋白成為了突破 RAS 基因的首選靶標(biāo)。

表 1 RAS 基因在人體常見癌種中的突變概率

2013 年，在加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞和分子藥理學(xué)系主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所 Kevan Shokat 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，利用一種新策略，他們成功制造出了一些小分子，并證實(shí)它們可以不可逆性地靶向 K-ras 蛋白的一種突變形式，且不會(huì)結(jié)合正常的形式。

根據(jù)研究人員所說(shuō)，這一特征使得這些分子有別于所有其他的癌癥靶向性藥物治療。當(dāng)在培養(yǎng)的人類肺癌細(xì)胞上進(jìn)行測(cè)試時(shí)，這些分子有效地殺死了 K-ras 驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞。這個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)吸引了不少企業(yè)加入攻克 G12C 的行列。

KRAS 領(lǐng)域

安進(jìn) AMG510 驚艷四座

安進(jìn)帶來(lái)的 KRAS G12C 抑制劑 AMG 510 的第一項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，無(wú)疑是今年 ASCO 年會(huì)的亮點(diǎn)之一。

在對(duì) RAS 進(jìn)行了 30 多年的研究后，AMG 510 是首款進(jìn)入臨床階段的 KRAS G12C 抑制劑。AMG510 通過(guò)將 G12C 突變 KRAS 蛋白鎖定在一種非激活 GDP 結(jié)合狀態(tài)來(lái)特異性地和不可逆地抑制其促增殖活性。之前 AMG 510 已被 FDA 授予治療 KRAS G12C 陽(yáng)性 NSCLC 和結(jié)直腸癌的孤兒藥資格。

該研究共納入了 35 例晚期 KRAS 突變癌癥患者，其中 14 例患有 NSCLC，19 例患有結(jié)直腸癌，2 例患有闌尾癌。

研究共測(cè)試了四種不同劑量（180 mg—960 mg）AMG 510 的臨床療效，患者之前均經(jīng)歷過(guò)至少兩次的治療且腫瘤已發(fā)生擴(kuò)散。10 名可評(píng)估的 NSCLC 患者中，有 5 名出現(xiàn)了部分緩解，另有 4 名病情穩(wěn)定。因此，在 NSCLC 患者中得到在疾病控制率為 90%。但安進(jìn)指出，數(shù)據(jù)截止后，1 名患者的情況得到了進(jìn)一步改善，從部分緩解變成了完全緩解。不過(guò)在 G12C 變異較多的結(jié)腸癌效果略差，沒(méi)有患者應(yīng)答，結(jié)果為穩(wěn)定疾病。

本研究的主要終點(diǎn)是安全性。在測(cè)試的劑量水平中，目前尚沒(méi)有觀察到任何限制劑量的**。

雖然這是一個(gè)很小的臨床研究，劑量和觀察時(shí)間等方面沒(méi)有優(yōu)化，但是目前得到的結(jié)果足以令人興奮。結(jié)果公布當(dāng)日，不僅安進(jìn)市股價(jià)上漲，其它開發(fā) KRAS 抑制劑的生物技術(shù)公司的股票也出現(xiàn)了上揚(yáng)。

KRAS 靶點(diǎn)的回溫，也吸引著新的進(jìn)軍者。7 月 10 日，臨床階段的靶向腫瘤學(xué)公司 Mirati Therapeutics 宣布與諾華達(dá)成一項(xiàng)臨床合作，評(píng)估前者旗下 KRAS G12C 抑制劑 MRTX849 與諾華 SHP2 抑制劑 TNO155 組合療法治療攜帶 KRAS G12C 突變的晚期實(shí)體瘤患者。

目前全球在研KRAS靶點(diǎn)的藥物共 22 個(gè)，大部分處于早期臨床階段。

除了小分子靶向藥物，還有一些企業(yè)/科學(xué)家在研究針對(duì) RAS 蛋白的其他前沿療法，包括 RNA 干擾療法、T 細(xì)胞過(guò)繼療法、開發(fā)合成致死抑制劑等。期待著 RAS 被一步步攻破，更多新的、優(yōu)秀的療法涌現(xiàn)，為患者造福。

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