正常來(lái)說(shuō)，被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞會(huì)檢測(cè)到癌細(xì)胞，然后吞噬并消滅它們。然而，近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞能夠通過(guò)過(guò)表達(dá)一類釋放“別吃我”信號(hào)的抗吞噬蛋白來(lái)躲避巨噬細(xì)胞的清除，最為大家所熟知的這類蛋白是CD47。
CD47廣泛表達(dá)在正常細(xì)胞表面，通過(guò)與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合釋放“別吃我”信號(hào)，從而保護(hù)健康細(xì)胞不被巨噬細(xì)胞“吃掉”。不幸的是，癌細(xì)胞也學(xué)會(huì)了這一機(jī)制：在表面表達(dá)豐富的CD47，使巨噬細(xì)胞把它們當(dāng)作正常細(xì)胞，從而躲避被“吃掉”的命運(yùn)。
基于對(duì)癌細(xì)胞這類免疫逃逸機(jī)制的認(rèn)識(shí)，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了一些阻斷癌細(xì)胞上“別吃我”信號(hào)與其表達(dá)在巨噬細(xì)胞上的受體相互作用的抗體。這些抗體已在多種癌癥中顯示了治療潛力，如2017年3月，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們?cè)赟cience Translational Medicine上發(fā)表了一項(xiàng)引發(fā)小轟動(dòng)的成果：研究發(fā)現(xiàn)，CD47抗體Hu5F9-G4可在小鼠體內(nèi)安全、有效地治療5種侵襲性兒童腦瘤；此外，去年11月，發(fā)表在NEJM上的一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)證實(shí)，Hu5F9-G4在與利妥昔單抗聯(lián)合時(shí)對(duì)淋巴瘤患者有治療效應(yīng)。
不過(guò)，一些研究也顯示，僅僅阻斷CD47并不總是能恢復(fù)巨噬細(xì)胞的抗癌作用。上述Science Translational Medicine論文的共同作者、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和發(fā)育生物學(xué)教授Irving L. Weissman博士認(rèn)為，并不是所有患者都對(duì)CD47抗體有響應(yīng)，表明一些患者的癌細(xì)胞可能存在其它抗吞噬蛋白。因?yàn)槿绻┘?xì)胞能夠在巨噬細(xì)胞存在的情況下生長(zhǎng)，它們一定會(huì)發(fā)出某種信號(hào)，阻止這類免疫細(xì)胞的攻擊。
7月31日，最新發(fā)表在Nature雜志上的一項(xiàng)研究中，Weissman博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，CD24是卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的另一種“別吃我”信號(hào)蛋白（屬于先天免疫檢查點(diǎn)），被癌細(xì)胞用來(lái)保護(hù)自己，是開發(fā)癌癥免疫療法一個(gè)非常有前途的靶點(diǎn)。
CD24，全稱為cluster of differentiation 24，又稱熱穩(wěn)定抗原，是一種高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇錨定表面蛋白，已知與先天免疫細(xì)胞上的Siglec-10（sialic-acid-binding Ig-like lectin10）相互作用，以抑制響應(yīng)感染、敗血癥、肝損傷和慢性移植物抗宿主疾病的破壞性炎癥反應(yīng)。然而，也有研究顯示，CD24表達(dá)于多種實(shí)體腫瘤，但該分子在調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)中的作用尚未被證實(shí)。
這項(xiàng)新研究證實(shí)，腫瘤表達(dá)的CD24通過(guò)與表達(dá)在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的抑制性受體Siglec-10相關(guān)作用，促進(jìn)了免疫逃逸。多種腫瘤過(guò)表達(dá)CD24，且腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上表達(dá)了高水平的Siglec-10。通過(guò)對(duì)CD24或Siglec-10進(jìn)行基因消融或使用抗體阻斷CD24-Siglec-10相互作用，研究中所檢測(cè)的所有表達(dá)CD24的人類腫瘤中巨噬細(xì)胞的吞噬作用均顯著增強(qiáng)。
“如果我們將來(lái)自患者的癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞混合在一個(gè)培養(yǎng)皿中，然后阻斷CD24與Siglec-10之間的相互作用，巨噬細(xì)胞就會(huì)像在自助餐上一樣狼吞虎咽地吞噬癌細(xì)胞。”研究者們解釋道。
研究中，科學(xué)家們還將人類乳腺癌細(xì)胞移植入小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示，CD24信號(hào)被阻斷后，小鼠免疫系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞恢復(fù)了抗癌作用。針對(duì)CD24的基因消融或治療性阻斷誘導(dǎo)了巨噬細(xì)胞依賴性腫瘤生長(zhǎng)減緩以及生存時(shí)間延長(zhǎng)。
該研究獲得的另一個(gè)有趣發(fā)現(xiàn)是，CD24信號(hào)似乎常常以與CD47信號(hào)互補(bǔ)的方式發(fā)揮作用。有些癌癥，如血癌，似乎對(duì)CD47信號(hào)阻斷療法非常敏感，但對(duì)CD24信號(hào)抑制劑卻不敏感，而一些其它癌癥，如卵巢癌，情況正好相反。這表明，CD24可能是一個(gè)主要的“別吃我”信號(hào)。
總結(jié)來(lái)說(shuō)，該研究顯示，CD24是一種在多種癌癥中高表達(dá)的抗吞噬信號(hào)，阻斷CD24有望成為一種新型免疫療法?？茖W(xué)家們希望阻斷CD24信號(hào)的療法能夠追隨抗CD47療法的步伐，首先在臨床前研究中進(jìn)行安全性測(cè)試，然后在人體中進(jìn)行安全性和有效性的臨床試驗(yàn)。
“尤其讓我們感興趣的是，卵巢癌和三陰性乳腺癌這兩種難治的癌癥均能被CD24抑制劑大大影響。這表明，我們可能抓住了這些高危癌癥的弱點(diǎn)。”Weissman博士說(shuō)。
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