北京大學(xué)王顯花團(tuán)隊(duì)等人揭示線粒體能量和活性氧代謝的重要調(diào)節(jié)因子，提供心力衰竭治療新靶標(biāo)

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來源：iNature

2019-08-01

線粒體生物能量學(xué)的損傷，常常伴隨著過度的活性氧(ROS)的產(chǎn)生，是包括心臟在內(nèi)的對(duì)能量需求高的器官的一種基本的疾病機(jī)制。建立一個(gè)更健壯、更安全的細(xì)胞動(dòng)力中心，以保護(hù)這些重要器官。

2019年7月31號(hào)，北京大學(xué)王顯花研究團(tuán)隊(duì)等人在Cell Research上在線發(fā)表了題為NDUFAB1 confers cardio-protection by enhancing mitochondrial bioenergetics through coordination of respiratory complex and supercomplex assembly的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)NDUFAB 1是線粒體能量和活性氧代謝的重要調(diào)節(jié)因子，通過協(xié)調(diào)呼吸復(fù)合物和超復(fù)合物的組裝，從而為心力衰竭的防治提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

線粒體被稱為“發(fā)電站”，是心臟生物能的核心。作為能量代謝的有害副產(chǎn)物，活性氧(ROS)也是從呼吸電子傳輸鏈(等)釋放出來的，過量的活性氧排放會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)甚至遺傳物質(zhì)的氧化損傷。研究表明，在編碼線粒體蛋白基因突變的個(gè)體中，超過50%的人最終發(fā)展為心肌病，表明心臟能量學(xué)缺陷及其相互關(guān)聯(lián)的Ros代謝是心臟病的基本疾病機(jī)制之一。建立一個(gè)更健壯的細(xì)胞動(dòng)力室，減少活性氧的排放，有望在壓力大的條件下保護(hù)心臟。

線粒體能量產(chǎn)生中最重要的因素是ETC，它由細(xì)胞器內(nèi)膜中的四個(gè)多異型配合物(配合物I-IV)組成。它們催化向外質(zhì)子運(yùn)動(dòng)，形成跨膜電化學(xué)梯度，驅(qū)動(dòng)ATP合成的ATP合成酶(復(fù)合物V)。單獨(dú)的ETC復(fù)合物也可以組織成不同組成和化學(xué)計(jì)量的超復(fù)合物(SCs)，最近用低溫電子顯微鏡觀察到這些復(fù)合物被認(rèn)為能更有效地引導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移，限制ROS生成，保護(hù)復(fù)合物中易受氧化損傷的部位，并穩(wěn)定單個(gè)復(fù)合物。相互作用下，SC的形成是根據(jù)細(xì)胞代謝的變化而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的，SC的缺失與心臟衰竭有關(guān)。因此，加強(qiáng)SC的形成可以提供一種有效的治療策略，使線粒體更有效、更安全。

NADH：泛醌氧化還原酶亞基AB1(NDUFAB 1)，又稱線粒體酰基載體蛋白(NDUFAB 1)，通過賦予線粒體能量代謝能力和效率，發(fā)揮了強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用。NDUFAB 1不僅是一個(gè)復(fù)合物I亞基，而且通過調(diào)節(jié)鐵硫生物合成和配合物Ⅰ亞基的穩(wěn)定性，協(xié)調(diào)呼吸復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和超配合物的組裝。Ndufa 1在小鼠心臟特異性缺失導(dǎo)致生物能量學(xué)缺陷和ROS水平升高，導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病，最終導(dǎo)致心力衰竭和猝死。Ndufa 1的過表達(dá)在抑制活性氧生成的同時(shí)，有效地增強(qiáng)了線粒體生物能學(xué)，保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷。該研究發(fā)現(xiàn)NDUFAB 1是線粒體能量和活性氧代謝的重要調(diào)節(jié)因子，通過協(xié)調(diào)呼吸復(fù)合物和超復(fù)合物的組裝，從而為心力衰竭的防治提供了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。

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