羅氏全球MDM2-p53抑制劑獲CDE受理但在國內它排第二

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作者：無恙來源：醫(yī)藥地理

2019-08-01

7月31日，根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）顯示，羅氏MDM2-p53抑制劑「Idasanutlin片」的臨床申請獲CDE受理。p53基因是目前研究最廣泛的腫瘤抑制基因之一，其表達產物p53蛋白能促使癌細胞凋亡，從而防止癌變和腫瘤生長，另外還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能，對人體起到保護作用。

7月31日，根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）顯示，羅氏MDM2-p53抑制劑「Idasanutlin片」的臨床申請獲CDE受理。

p53基因是目前研究最廣泛的腫瘤抑制基因之一，其表達產物p53蛋白能促使癌細胞凋亡，從而防止癌變和腫瘤生長，另外還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能，對人體起到保護作用。

但p53基因經常發(fā)生變異，在約50%的人癌細胞中p53因為變異而導致p53蛋白失活。而其他蛋白與p53的相互作用，也是導致其正常生物功能喪失的主要原因。

MDM2（murine double mimute 2，雙微體2）是p53的一個最重要的抑制因子，當兩者結合的時候，會使p53蛋白降解，活性降低，抑癌作用減弱。以MDM2-p53為靶點設計開發(fā)全新機制的抗腫瘤藥物，是當下全球腫瘤藥物研發(fā)領域熱點與重點之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性給小分子抑制劑的開發(fā)帶來相當大的困難，導致全球該領域的在研藥物屈指可數。除idasanutlin外，還有安進的AMG-232和諾華的HDM201等。

Idasanutlin（RG7388）是羅氏開發(fā)的全球首個強效口服MDM2蛋白抑制劑。Idasanutlin選擇性結合在MDM2表面的p53位點，將p53與MDM2隔離起來，導致p53穩(wěn)定后細胞凋亡程序被激活，從而殺死癌細胞。

Idasanutlin對人骨肉瘤細胞（SJSA-1）、人結腸癌細胞（HCT-116）和人結腸腺癌細胞（RKO）等攜帶野生型p53蛋白的癌細胞均呈現(xiàn)強抑制活力。Idasanutlin潛在適應癥主要有慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、成神經細胞瘤、套細胞淋巴瘤等，這些癌癥的特點是經常存在野生型p53，同時MDM2過量表達。

異種移植模型實驗表明，Idasanutlin聯(lián)用奧濱尤妥珠單抗（Obinutuzumab）能提高對癌細胞的抵抗力，但不影響奧濱尤妥珠單抗的抗體依賴的細胞介導的細胞**作用；Idasanutlin聯(lián)用Venetoclax（CLL）時，其抗癌活性明顯升高，可有效抑制AML細胞生長和增殖；Idasanutlin與卵巢癌Rucaparib呈現(xiàn)協(xié)同作用，能降低Rucaparib的用量。另外體外實驗還發(fā)現(xiàn)，Idasanutlin對攜帶p53基因的非小細胞肺癌細胞系和兒童神經母細胞瘤也有強效抑制活性。

根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）顯示，Idasanutlin目前共開展了15項臨床研究，其中全球研發(fā)狀態(tài)為聯(lián)合阿糖胞苷治療復發(fā)或難治性急性髓細胞白血病（AML）的國際多中心III期臨床（NCT02545283），并預計今年12月完成。

根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）顯示，Idasanutlin目前共開展了15項臨床研究

根據新藥研發(fā)監(jiān)測數據庫（CPM）顯示，Idasanutlin目前共開展了15項臨床研究2

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值得注意的是，該項研究的主要終點是p53野生型患者的總生存期（OS），次要終點為所有患者的OS。因為Idasanutlin的作用機制取決于p53蛋白，所以對于該試驗來說，將p53野生型患者的OS作為主要終點是很重要的。

復發(fā)或難治性AML是一種很難被治愈的疾病，其一線補救治療的緩解率會從初始治療的75％下降到40％，二線補救治療的緩解率僅15-20％。

此前在Ib期研究中，研究人員已經證明了Idasanutlin與阿糖胞苷聯(lián)合治療的療效并確定了合適的聯(lián)合用藥劑量。經過治療后，在75名接受聯(lián)合治療的AML患者中，客觀緩解率（ORR）是33%，完全緩解（CR）29%，中位緩解持續(xù)時間達6.4個月。

但在Ib期研究中，沒有發(fā)現(xiàn)p53突變與緩解率之間存在顯著的統(tǒng)計學相關性，但在該實驗中，有一種研究趨勢表明p53突變狀態(tài)是陰性預測生物標志物。當試驗結果分析僅限于p53野生型患者時，MDM2蛋白表達與CRc之間存在顯著的相關性，為以后的實驗奠定了基礎。

MDM2蛋白表達與CRc之間存在顯著的相關性，

另外，由于MDM2-p53類抑制劑為細胞周期依賴型，只有當細胞經歷至少兩個周期后其對細胞凋亡的誘導作用才漸顯著，而Bcl-2抑制劑可去除這種依賴性，使得細胞啟動死亡程加快。所有目前，羅氏已開展Idasanutlin與Bcl-2抑制劑Venetoclax聯(lián)合用于復發(fā)或難治性AML的臨床研究，現(xiàn)已進入II期。

在國內，亞盛醫(yī)藥同靶點藥物APG-115早在2017年7月就獲得CDE批準開展臨床，目前正在中國和美國進行針對 ACC（腺樣囊性腫瘤）和其他肉瘤患者的臨床I期試驗。APG-115 同時正在美國開展與帕博利珠單抗聯(lián)合治療的臨床Ib/II試驗。

6月在2019年ASCO上，亞盛醫(yī)藥公布了APG-115的2項臨床試驗的最新數據。

APG-115用于晚期軟組織肉瘤治療的I期研究

初步數據顯示，APG-115對MDM2擴增和TP53-WT脂肪肉瘤具有良好的抗腫瘤活性。其安全性和PD效果與其他MDM2抑制劑一致。目前給藥方案的優(yōu)化正在進行中。

APG-115用于晚期實體腫瘤治療的I期研究

APG-115顯示良好的耐受性，未出現(xiàn)不可控的不良事件。試驗通過APG-115作為口服單藥治療晚期實體腫瘤患者的研究，確定了耐受劑量及推薦II期劑量100mg。

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