K藥顯示TNBC手術前療效

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作者：路人丙來源：美中藥源

2019-07-31

昨天默沙東公布了其PD-1抗體Keytruda在三陰性乳腺癌（TNBC）手術前與化療聯(lián)用的Keynote-522三期臨床中期分析結(jié)果，這個有1174位患者參與的臨床試驗顯示化療背景上加入K藥顯著提高病理完全應答率（pCR）、這個療效與PD-L1表達水平無關，達到該試驗的一個一級終點。該試驗將繼續(xù)進行，以評價另一個一級終點無事件生存期（EFS）的差異。

TNBC指ER、PR、HER均為陰性的乳腺癌，實際上是none of the above多種亞型的組合、是沒有書皮的各類雜書。因為缺少腫瘤驅(qū)動基因異常和表面特異標記，所以這是一類幾乎完全依賴化療的乳腺癌。多年前貝伐單抗根據(jù)PFS數(shù)據(jù)通過加速審批上市，但后來的三期臨床未能顯示OS優(yōu)勢、PFS收益也比上市前的臨床試驗縮小，成為早期通過AA上市后被撤市的藥物之一。K藥自己作為二線藥物今年也在晚期轉(zhuǎn)移TNBC的KN119試驗中失敗，當然轉(zhuǎn)移腫瘤一線藥物進展后與可手術早期腫瘤治療完全不同。羅氏的PD-L1抗體Tecentriq今年憑借Impassion-130數(shù)據(jù)被批準用于轉(zhuǎn)移TNBC的一線療法，K藥與化療組合在這個人群的KN355也在進行中。

現(xiàn)在PD-1藥物的競爭逐漸向早期腫瘤擴展，主要PD-1藥物在肺癌、惡黑、乳腺癌的手術前、手術后維持療法都有布局。今天這個結(jié)果令K藥成為第一個在早期TNBC顯示收益的PD-1藥物，而去年Opdivo已經(jīng)在早期惡黑、NIPI組合在早期肺癌顯示一定療效。越早介入越可能占據(jù)該人群市場、因為經(jīng)過PD-1藥物治療后再使用其它PD-1藥物的機會很小，但針對早期人群也不是沒有風險。一是早期、轉(zhuǎn)移腫瘤的標準療法不同，對已有化療的敏感性和對安全性要求也不同，所以即使末線有收益也未必在一線就能擊敗標準療法。事實上PD-1藥物已經(jīng)在多個通過AA上市一線適應癥的三期臨床被標準療法逼平。另外很多腫瘤早期診出率較低，市場有限。最后雖然pCR可能有所改進，但如果有更多患者失去手術資格也是需要平衡的因素。

K藥在PD-1大戰(zhàn)中的出色表現(xiàn)已經(jīng)成為制藥史一個經(jīng)典案例，彎道超車這個詞可能就是因為K藥的成功在新藥圈子里流行起來。今天默沙東公布的第二季度財報顯示K藥銷售在本季度已經(jīng)達到26億美元，這個產(chǎn)品有望成為制藥史上產(chǎn)品、峰值年銷售可能會超過200億美元。K藥的成功顯示國際大藥廠在場地相對清晰比賽中的出色執(zhí)行力，這也提醒錯誤認為me-too藥物風險更低、機會更大的廠家。其實在機理相對清楚的藥物開發(fā)中跨國集團的優(yōu)勢其實更大，反而在全新機理、大家都受更多不可抗拒因素制約的FIC新藥競爭中大家機會更平均。這好比弱隊與巴西隊踢球，在燈光灰暗、凹凸不平的泥地球場比賽反而勝率更高。如果在照明良好的標準球場比賽則幾乎是百戰(zhàn)百敗。

受體陽性乳腺癌的治療現(xiàn)在已經(jīng)有了長足的進步。HER2抗體耐藥人群現(xiàn)在有HER2/HER3二聚抑制劑、ADC、Fc改良抗體上市或在晚期臨床開發(fā)中，HR陽性也有幾個CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑Piqray等新藥在不同亞型上市，BRCA變異則有PARP抑制劑Talzenna上市。但TNBC還是一個缺少優(yōu)質(zhì)新藥的較大人群，今天這個結(jié)果可算久旱逢甘雨、令這類患者增加了生存希望。

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