反義寡核苷酸龍頭Ionis又一款新藥歐盟獲批上市

       Volanesorsen由Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics研發(fā)，于2019年5月3日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，商品名為Waylivra?。Waylivra?是一種反義寡核苷酸藥物，獲批作為家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法，這些患者患有遺傳性FCS，并且有高風險出現(xiàn)胰 腺炎并發(fā)癥，對飲食控制和甘油三酯降低治療的反應不良。這是歐盟批準的唯一一個可以用于FCS患者的治療藥物，也是全球首個獲批的FCS治療藥物。結合這個新藥，小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了APOC3靶點藥物的全球市場格局，供大家參考。

       Volanesorsen簡介

       研發(fā)歷程

       2017年07月27日，向 EMA遞交上市申請

       2017年08月31日，volanesorsen向 FDA遞交上市申請

       2017年11月15日，volanesorsen上市申請獲EMA，F(xiàn)DA受理

       2018年08月27日，由于血小板減少風險，volanesorsen上市申請遭FDA拒絕

       2019年05月07日，EMA批準volanesorsen上市申請，用于家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者控制飲食之外的輔助療法。

       Volanesorsen的臨床數(shù)據(jù)

       有效性：三項III期臨床試驗（APPROACH、COMPASS、APPROACH OPEN LABEL）是支持volanesorsen上市申請的關鍵臨床數(shù)據(jù)。

       APPROACH（NCT02211209）試驗是迄今為止在FCS患者群體中開展的規(guī)模的研究，共招募66例FCS患者，1:1入組試驗組和對照組。針對FCS病人的APPROACH試驗顯示，volanesorsen能將患者甘油三酯（TG）水平降低76.5%，安慰劑僅為17.6%，可有效地降低血脂水平, 臨床收益顯著。COMPASS（NCT02300233）試驗目的是評價volanesorsen在嚴重高甘油三酯血癥患者中（TG ≥500 mg/dL）的有效性。結果顯示，volanesorsen同樣能夠顯著降低患者TG水平。APPROACH OPEN LABEL（NCT02658175）試驗仍在進行中。該試驗是在前兩項試驗基礎上，重新招募了一批患者，進一步評價volanesorsen在FCS患者中的有效性和安全性。

       不良反應：最常見的不良反應是會引起血小板減少，出血和注射部位的反應，如疼痛，腫脹，瘙癢或瘀傷等。

       APOC3靶點概述

       家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）是一種罕見的遺傳性疾病，由脂蛋白脂肪酶（LPL）功能受損引起，患有FCS的患者可能出現(xiàn)嚴重的高甘油三酯血癥（HTG）和甘油三酯（TG）誘發(fā)的胰 腺炎風險升高。據(jù)估計，全世界約有3000-5000名FCS患者，其中歐洲約有1000名。

       載脂蛋白C-Ⅲ（Apolipoprotein C-III，APOC3）是載脂蛋白C家族中含量最豐富的一類，是一種含有兩個雙親螺旋的小蛋白（79個氨基酸殘基），主要在肝 臟中合成，是血清TG的關鍵調節(jié)因子。它是一種可交換的載脂蛋白，存在于循環(huán)脂蛋白中，包括高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）和富含甘油三酯的脂蛋白（TRL），如乳糜微粒（CM）和極低密度脂蛋白（VLDL）。APOC3能夠抑制LPL，調節(jié)血漿TG水平，抑制肝 臟脂肪酶活性，最后促進VLDL的肝內組裝和分泌。HTG與血漿APOC3水平密切相關，APOC3能夠調節(jié)血漿TG，而volanesorsen是一種反義寡核苷酸藥物，通過減少APOC3的產生，達到治療效果。

       全球上市及臨床在研的APOC3靶點藥物

       目前僅有1個可作用于APOC3靶點的藥物獲批上市。Volanesorsen是全球首個也是唯一一個治療FCS的藥物，該藥能夠獲批上市在FCS治療領域具有里程碑意義。今年5月，美國FDA專家委員會以12:8的投票結果，支持Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea 研發(fā)的volanesorsen用于治療家族性乳糜微粒血癥。出乎意外的是，8月27日，F(xiàn)DA發(fā)布了一封完整回應函（CRL）,拒絕了volanesorsen的新藥上市申請（NDA、）。就療效而言，volanesorsen能夠有效地降低血脂水平, 臨床收益顯著。但此次遭FDA拒絕批準上市，可能與其會導致血小板減少風險有關。整合APPROACH和COMPASS兩個關鍵III期臨床試驗數(shù)據(jù)，我們能夠看出，使用volanesorsen確實會引起血小板減少。在APPROACH試驗中，高達75%的患者在使用volanesorsen，其血小板計數(shù)低于正常水平（<140000/mm3）。

       AKCEA-APOCIII-LRx是一種GalNAc3綴合的反義寡核苷酸，目前處于治療高甘油三酯血癥的臨床二期試驗階段。最初由Ionis Pharmaceuticals及其子公司 Akcea Therapeutics開發(fā)，之后授權給了諾華。2017年1月6日，諾華斥資16.6億美元與Ionis旗下的子公司Akcea簽訂了合作項目，共同研發(fā)兩項AKCEA-APO（a）-LRx和AKCEA-APOCIII-LRx兩款心血管藥物，豐富了其心血管產品線。

       反義寡核苷酸概述

       反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO）是指能與特定的DNA、RNA以堿基互補配對的方式結合，并阻止其轉錄與翻譯的人工合成的短核酸片段（反義鏈的片段）。

       反義寡核苷酸作為藥物比常規(guī)藥物的治療有更高的特異性。首先，有關疾病的靶基因mRNA序列是已知的，因此，設計、合成特異性的反義核酸比較容易。其次，反義寡核酸與靶基因能通過堿基配對原理發(fā)生特異和有效的結合，從而調節(jié)基因的表達。但是天然的寡核苷酸難以進入細胞內，而一旦進入又容易被胞內核酸酶水解，很難直接用于治療。為此，人們采用藥物化學的原理和方法，對天然寡核苷酸進行化學修飾，以達到治療藥物的要求。

       進行化學修飾主要包括三種途徑，第一條途徑是磷酸二酯鍵的修飾，磷原子是核酸酶的主要攻擊位點，修飾后效果顯著。磷的修飾包括硫代、甲基化、氨化、酯化等，尤以硫代磷酸寡核苷酸最為常用。第二條途徑是核糖的化學修飾，包括α構型、1’位取代、2’位取代、3’-3’連接、5’-5’連接等。原理是使核酸酶不能有效識別磷酸二酯鍵。第三條途徑是堿基的化學修飾，堿基配對是反義核酸特異性識別和結合的分子基礎，對堿基的修飾必須保持其堿基配對能力，其發(fā)揮特異性抑制基因表達的關鍵在于其堿基排列順序，而與易于降解的磷酸和糖環(huán)組成的磷酸二酯鍵骨架無關。

       Ionis企業(yè)研發(fā)管線

       Ionis作為反義寡核苷酸龍頭企業(yè)，目前其3種已獲批上市的藥物均是采用以核糖為中心的化學修飾的方式對核糖2’位進行了修飾（Volanesorsen、Inotersen、Nusinersen）。此外，還有超過20種藥物進入了臨床研究階段,覆蓋神經疾病、重大疾病、罕見病、心血管代謝疾病、腎病、癌癥等領域。

       除了上文介紹的用于治療FCS的Volanesorsen藥物，Ionis公司還有另外兩款獲批上市的藥物，分別是用于治療轉甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經病變, 轉甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性的Inotersen、和治療脊髓性肌萎縮（spinal muscle atrophy，SMA）的Nusinersen。其中Nusinersen（商品名Spinraza）是美國生物技術巨頭百?。˙iogen）和Ionis公司合作開發(fā)的新藥。今年2月25日，國家藥品監(jiān)督管理局正式批準了百健和昆泰聯(lián)合提交的Spinraza注射液的上市申請，給國內脊髓性肌萎縮患者帶來了有效的治療選擇。

       藥渡觀點

       Volanesorsen是全球首批上市，也是唯一一個治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）的反義寡核苷酸藥物。Volanesorsen和AKCEA-APOCIII-LRx均是由反義寡核苷酸龍頭企業(yè)Ionis及其子公司Akcea研發(fā)的兩款靶向APOC3的小核酸藥物。與以蛋白為靶點的傳統(tǒng)藥物相比，該類藥物具有高特異性、適應癥空間廣闊等優(yōu)勢。

       反義寡核苷酸藥物的適應癥涵蓋范圍廣，包括神經疾病、重大疾病、罕見病、心血管代謝疾病、腎病、癌癥等，其中罕見病是該類藥物應用最廣的領域。由于我國人口基數(shù)大，據(jù)估計目前我國罕見病患者已達2000萬人，其潛在使用人群十分廣闊。但中國罕見病用藥發(fā)展較為緩慢，因此該用藥領域應該逐步引起本土企業(yè)的重視。

       縮略詞：

       FCS：familial chylomicronemia syndrome；家族性乳糜微粒血癥

       LPL: liportein lipase；脂蛋白脂肪酶

       TG：triglyceride；甘油三酯

       APOC3：apolipoprotein C-III；載脂蛋白C-Ⅲ

       HDL：high density lipoprotein；高密度脂蛋白

       LDL：low density lipoprotein；低密度脂蛋白

       VLDL：very low density lipoprotein；極低密度脂蛋白

       TRL：triglyceride-rich lipoproteins；富含甘油三酯的脂蛋白

       CM: chylomicron；乳糜微粒

       ASO：antisense oligonucleotides；反義寡核苷酸

       SMA：spinal muscle atrophy；脊髓性肌萎縮

       參考文獻：

       1.藥渡數(shù)據(jù)庫，https://data.pharmacodia.com/

       2.EMA、FDA、CFDA官網

       3.Ionis、Biogen公司官網

       4.吳飛,李科,余建鑫,等.反義寡核苷酸的化學修飾[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003, 34(9):470-475.

       5.Urban E,Noe C R.Structural modifications of antisense oligonucleotides[J].ILFarmaco, 2003, 58(3):243-258.