哌柏西利聯(lián)合方案給繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥的晚期HR 乳腺癌帶來生存獲益

       CDK4/6抑制劑哌柏西利（palbociclib，愛博新）被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)上市，聯(lián)合內(nèi)分泌藥物用于HR /HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，給激素受體陽性乳腺癌患者更多選擇。這里分享一例HR /HER2-局部晚期乳腺癌輔助治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一線解救治療選擇哌柏西利聯(lián)合氟維司群獲得獲益的病例。定期監(jiān)測血常規(guī)，血液學(xué)不良安全事件保持可控，無需干預(yù)。

       基本病史

       患者女性，1961年7月17日出生，2014年3月13日(53歲）因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺包塊1個(gè)月”就診。既往診斷原發(fā)性高血壓近10年，160/100mmHg，目前服用纈沙坦80mg口服，每日1次，血壓控制平穩(wěn)。14余年前因“子宮肌瘤”行子宮切除。乙肝“小三陽 ”。否認(rèn)其他慢性病、傳染病、家族病史。

       手術(shù)與輔助治療

       患者于2014年3月13日進(jìn)行超聲檢查，提示左乳BI-RADS 4類結(jié)節(jié)，惡性不除外。超聲引導(dǎo)下左乳腫塊穿刺活檢，病理示：（左乳）浸潤性導(dǎo)管癌。免疫組化：ER（ ，85%）、PR（ ，85%）、HER2（-）、Ki-67( ，約15%)。排除手術(shù)禁忌后于2014年3月27日全麻下行“左乳腺癌改良根治術(shù)”，術(shù)后病理示：左乳高級別浸潤性導(dǎo)管癌，直徑約為3cm，左腋窩淋巴結(jié)6/23枚癌轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：ER（ ，85%）、PR（ ，85%）、HER2（-）、Ki-67( ，約15%)。術(shù)后診斷為：①左乳腺癌改良根治術(shù)后，pT2N2M0，ⅢA期，Luminal B型（HR陽性/HER2陰性型）；②高血壓??；③子宮切除術(shù)后。

       患者于2014年4月21日至8月11日行術(shù)后輔助化療6周期，方案為TEC（多西他賽 表柔比星 環(huán)磷酰胺）?；熃Y(jié)束后給予輔助放療。2018年8月12日，同時(shí)進(jìn)行放療聯(lián)合托瑞米芬60mg 每日1次內(nèi)分泌治療2年，后因肝酶升高改用來曲唑治療2年，其間定期復(fù)查，未見明顯復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移征象。

       術(shù)后復(fù)發(fā)

       2018年8月29日，定期復(fù)查：①腹部B超示：肝內(nèi)多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)，其中較大者位于左肝，大小約28mm×23mm），結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移可能性大。②ECT示：全身多發(fā)骨代謝異常增強(qiáng)，首考慮骨轉(zhuǎn)移可能性大。③胸腹部CT（圖1）：左側(cè)內(nèi)乳及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，右側(cè)第4后肋轉(zhuǎn)移瘤考慮，心影左旁結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能。右側(cè)第2后肋成骨性改變，骨島可能。肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（直徑約2.5cm）。腰2椎體骨質(zhì)異常，轉(zhuǎn)移瘤可能。④PET/CT示：左側(cè)內(nèi)乳血管旁、縱隔、左肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，左側(cè)顱底骨、兩側(cè)肩胛骨、右側(cè)第4后肋、腰2椎體、右側(cè)髂骨、骶骨及尾骨廣泛骨轉(zhuǎn)移，左肺上葉舌段、左肺下葉背段多發(fā)實(shí)性小結(jié)節(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移可能性大。

       患者于超聲引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，病理示：（肝）低分化癌浸潤，結(jié)合免疫組化，符合乳腺癌轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果：ER（ ，）、PR（ ，）、HER2（-）、Ki-67( ，40%)。

       診斷：①左乳腺癌改良根治術(shù)后，左內(nèi)乳、縱隔左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多發(fā)肝、肺、骨轉(zhuǎn)移，Ⅳ期（HR陽性HER2陰性型）；②高血壓??；③子宮切除術(shù)后。

       患者停用來曲唑內(nèi)分泌治療，輔助內(nèi)分泌治療共4年。DFS為4年5個(gè)月，來曲唑輔助治療期間發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶ER，PR強(qiáng)陽性，HER2（-）。

       一線治療

       結(jié)合患者既往病史、再次腫瘤活檢結(jié)果，于2018年9月28日起一線采用哌柏西利聯(lián)合氟維司群，同時(shí)給予唑來膦酸護(hù)骨治療。

       2018年11月30日復(fù)查，2個(gè)月后胸腹部CT與2018年08月基線對比（圖1、圖2）：①乳腺癌術(shù)后改變，左側(cè)內(nèi)乳及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較前稍縮小。②左肺結(jié)節(jié)較前已不明顯，建議復(fù)查。③右側(cè)第4后肋轉(zhuǎn)移瘤，較前成骨，右側(cè)第2后肋成骨性改變較前相仿。④肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前有縮小，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤直徑由2.5cm縮小至1.7cm。腰2骨質(zhì)異常，較前成骨改變，建議復(fù)查。綜合療效評價(jià)為：部分緩解(partial response，PR)。

       2019年2月27日復(fù)查，胸腹部CT與既往2018年11月30日對比：①左乳癌術(shù)后改變，左側(cè)內(nèi)乳及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)，較前大致相仿。②左肺下葉小片狀磨玻璃影，較前明顯，建議復(fù)查。③右側(cè)第4后肋轉(zhuǎn)移瘤，右側(cè)第2后肋成骨性改變較前相仿。④肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，較前有縮小，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤直徑由1.7cm縮小至1.0cm。腰2骨質(zhì)異常，較前成骨改變，建議復(fù)查。綜合療效評價(jià)為：PR。

       現(xiàn)維持治療至今，PFS為8個(gè)月，至今總生存時(shí)間為5年1個(gè)月。

       安全性管理

       患者哌柏西利聯(lián)合氟維司群治療后定期復(fù)查血常規(guī)和血生化，治療期間出現(xiàn)Ⅰ度白細(xì)胞減少，白細(xì)胞為：2.5×109/L。Ⅱ度粒細(xì)胞減少，為：1.48×109/L。血小板水平平穩(wěn)。未見其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

       大 咖 點(diǎn) 評

       患者為絕經(jīng)后中老年女性。診斷為乳腺癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)移灶活檢證實(shí)為HR陽性HER2陰性，該患者術(shù)后輔助化療后持續(xù)內(nèi)分泌治療，直至2018年8月發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展停用來曲唑內(nèi)分泌治療，屬于正在輔助內(nèi)分泌治療過程中疾病進(jìn)展，屬于繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥。

       目前，繼發(fā)性（獲得性）內(nèi)分泌耐藥的定義是：輔助內(nèi)分泌治療時(shí)間＞2年或停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，或晚期一線內(nèi)分泌治療≥6個(gè)月出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

       針對該患者，晚期一線解救治療方案如何選擇呢？

       哌柏西利是一種口服的細(xì)胞周期素依賴性激酶（cyclin-dependent protein kinases， CDK）4和6抑制劑，用于激素受體陽性、HER2陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。CDK 4和6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，其能夠觸發(fā)細(xì)胞周期進(jìn)展，已被證實(shí)在許多癌癥中均過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞分裂周期失控，是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征。CDK4/6抑制劑能有效地通過此途徑阻滯腫瘤細(xì)胞從G1期進(jìn)展到S期，并能夠抑制G1期ER 乳腺癌細(xì)胞的生長，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。其在不同的腫瘤中均有一定的活性，但在乳腺癌中活性相對較高。

       是依據(jù)PALOMA-2研究選擇哌柏西利聯(lián)合來曲唑還是依據(jù)PALOMA-3研究選擇哌柏西利聯(lián)合氟維司群？

       PALOMA-2研究入組ER /HER-2-晚期乳腺癌，允許既往阿那曲唑或來曲唑（新）輔助治療，且治療完成后無病間期≥12個(gè)月的患者，對比哌柏西利聯(lián)合來曲唑?qū)Ρ葋砬騿嗡幍寞熜Ш桶踩?。而PALOMA-3[3、4]是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床研究，入組內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR /HER-2-晚期乳腺癌患者，亞組分析顯示，對先前激素治療敏感的患者占比78.7%，而不敏感的患者占比21.3%。包括正在輔助內(nèi)分泌治療或停止輔助治療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，或是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移階段內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的患者，哌柏西利聯(lián)合氟維司群較單獨(dú)使用氟維司群可改善PFS（9.2個(gè)月vs 3.8個(gè)月），OS延長6.9個(gè)月，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在既往內(nèi)分泌治療敏感的亞組中，OS顯著延長了10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對照PALOMA-3研究，該患者為繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥患者，根據(jù)《CSCO乳腺癌診療指南2019》，選擇CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群（1A）符合指南推薦。

       既往研究提示，哌柏西利臨床應(yīng)用過程中需要關(guān)注血液學(xué)不良安全事件。哌柏西利的主要作用是誘導(dǎo)細(xì)胞靜滯而非骨髓細(xì)胞衰老。因此，中性粒細(xì)胞減少癥可逆，不同于化療的細(xì)胞毒作用，引起的骨髓抑制不可逆。停藥后，中性粒細(xì)胞前體能夠恢復(fù)，但對乳腺癌細(xì)胞的生長抑制仍持續(xù)。該患者通過持續(xù)血常規(guī)監(jiān)測，中性粒細(xì)胞減少均持續(xù)在可接受范圍之內(nèi)，無需G-CSF等干預(yù)。

       該病例遵循各項(xiàng)指南與規(guī)范結(jié)合臨床實(shí)踐合理診療，在出現(xiàn)繼發(fā)性內(nèi)分泌耐藥后于晚期一線解救治療時(shí)選擇哌柏西利聯(lián)合氟維司群給患者帶來了臨床獲益。臨床實(shí)踐中通過合理選擇，在保證療效的前提下，延長患者生存，提高生活質(zhì)量，是臨床醫(yī)生永恒的追求。