流水不腐，戶樞不蠹——轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局不斷變化

       2019ASCO乳腺癌繼續(xù)教育專場中，加拿大的 Sunil Verma教授圍繞轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療提出了如下問題：轉(zhuǎn)移性乳腺癌在當(dāng)代如何治療？怎樣進(jìn)一步擴(kuò)大轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療手段？轉(zhuǎn)移性乳腺癌傳統(tǒng)治療模式是否會(huì)發(fā)生改變？轉(zhuǎn)移性乳腺癌的未來發(fā)展方向究竟怎樣？很多值得思考的問題擺在面前， Verma教授結(jié)合現(xiàn)有治療進(jìn)展，提出了自己的看法，即傳統(tǒng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局隨著新藥和新的研究結(jié)果公布，將會(huì)不斷改變。

       轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療手段不斷擴(kuò)展

       激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的CDK4/6抑制劑治療已成為一線和二線治療，CDK4/6抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療也在不斷進(jìn)展。2019ASCO年會(huì)報(bào)道了MONALEESA-7研究首次報(bào)告了瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療的陽性總生存結(jié)果。很多其他治療方法也正在研究中，并將很快公布結(jié)果，α-PI3激酶抑制劑Alpelisib就是其中之一；此外還有至少二項(xiàng)Ⅲ期研究正在評(píng)估組蛋白去乙酰化酶抑制劑；更多的雌激素受體下調(diào)劑正在開發(fā)中；正在研發(fā)的新型口服化療藥物**更少；抗體-藥物耦合劑以及許多其他治療手段都在探索中。

       PI3激酶抑制劑

       最突出的是最近獲批的Alperisib，根據(jù)發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（The New England Journal of Medicine）的SOLAR-1研究結(jié)果，PI3激酶突變陽性患者接受Alperisib 氟維司群治療，較對(duì)照組安慰劑 氟維司群的中位無進(jìn)展生存明顯延長，HR 0.65，取得很好的治療結(jié)果，當(dāng)然也要關(guān)注Alperisib的治療**，尤其是高血糖副作用必需給予充分重視。

       靶向HER2藥物

       HER2陽性乳腺癌由初始的曲妥珠單抗單藥治療，到CLEOPATRA研究顯示帕妥珠單抗 曲妥珠單抗 多西他賽治療有更多獲益，EMILIA研究顯示T-DM1治療獲益以及更多的其他HER2靶向藥物，均使得HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌獲得更好的治療結(jié)果。這些新的HER2靶向藥物或是更高效或是與其他治療聯(lián)合在不增加**前提下更好的靶向癌細(xì)胞，靶向HER2的藥物研究中有三項(xiàng)研究不得不提：首先SOPHIA研究中的Margetuximab是一種新型工程化抗體，具有更強(qiáng)的ADCC作用，Margetuximab 化療治療既往接受過抗HER2治療患者的結(jié)果優(yōu)于曲妥珠單抗 化療；第二項(xiàng)NALA研究中Neratinib 卡培他濱對(duì)比拉帕替尼 卡培他濱治療既往接受過抗HER2治療患者，無進(jìn)展生存改善；第三項(xiàng)是HER2CLIMB研究中的Tucatinib，它是一種HER2的小分子激酶抑制劑，目前該研究已完成招募，期待數(shù)據(jù)的公布。

       阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇

       三陰性乳腺癌的免疫治療時(shí)代已經(jīng)到來， IMpassion 130 研究數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪18個(gè)月，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療，PD-L1陽性患者的總生存從18個(gè)月延長到25個(gè)月，阿替利珠單抗也因此獲批用于PD-L1陽性三陰性乳腺癌的治療。

       改變轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療格局的治療

       PARP抑制劑

       更多的新的品類藥物出現(xiàn)，使得轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療選擇更多，未來2～5年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療會(huì)有更大的變化。OlympiAD研究顯示，奧拉帕利改善BRCA胚系突變?nèi)橄侔┑臒o進(jìn)展生存。最近，發(fā)表于NEJM的EMBRACA研究顯示 ，Talazoparib能夠改善BRCA突變?nèi)幮匀橄侔┖图に厥荏w陽性乳腺癌的無進(jìn)展生存。所以如果患者攜帶BRCA胚系突變，可選擇PARP抑制劑奧拉帕利或Talazoparib治療，這種選擇使得標(biāo)準(zhǔn)治療有了更多選擇。

       免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療

       免疫檢查點(diǎn)阻滯治療在乳腺癌中也大展身手，其中IMpassion 130研究中阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療已取得無進(jìn)展生存改善；現(xiàn)在正在進(jìn)行的免疫治療研究還有IMpassion 131和IMpassion 132研究，擬明確阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇或是吉西他濱、卡鉑、卡培他濱治療的療效；KEYNOTE-355研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療的結(jié)果也將在2019年末公布；帕博利珠單抗單藥后線治療三陰性乳腺癌的研究中，未能達(dá)到總生存獲益的研究終點(diǎn)，目前正在進(jìn)一步分析是否某個(gè)亞組患者可獲益于帕博利珠單抗單藥治療；KATE2研究中采用阿替利珠單抗聯(lián)合抗HER2治療T-DM1用于HER2陽性乳腺癌的治療；2019ASCO上有研究報(bào)告，對(duì)激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者采用艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗治療。

       抗體-藥物耦合劑

       抗體-藥物耦合劑（ADCs）包括二個(gè)部分，一是直接靶向癌細(xì)胞的抗體，二是抗體上的絞鏈樣結(jié)構(gòu)可供攜帶化療藥物并將其分送至腫瘤內(nèi)。鑒于此，ADCs藥物必需同時(shí)滿足絞鏈樣結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抗體特異性強(qiáng)、攜帶藥物可有效治療腫瘤三個(gè)條件，才能進(jìn)入臨床治療腫瘤。目前ADCs相關(guān)研究非常多且深入，EMILIA研究最初公布結(jié)果時(shí)，NEJM社論中最關(guān)注的是ADCs的應(yīng)用前景，這足以說明對(duì)ADCs的重視。目前只有 T-DM1唯一一個(gè)可用于 HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的ADC，其他用于HER2陽性乳腺癌的ADCs正在研究中。此外最近還有很多其他類型的ADCs藥物也在研究中，如針對(duì)HER3、TROP2的ADCs。

       正在研究的靶向HER2的ADC藥物DS-8201，由曲妥珠單抗與I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Deruxtecan組成， 無論HER2低表達(dá)還是高表達(dá)時(shí)，都顯示出治療療效，但肺間質(zhì)疾病副作用比較突出。SYD 985由曲妥珠單抗與Duocarmazine組成，同樣對(duì)HER2低表達(dá)和高表達(dá)乳腺癌均有治療作用，HER2低表達(dá)指的是1 和2 。

       正在研究的靶向HER3的ADC 藥物U3-1402，耦合藥物是I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，HER3陽性乳腺癌占所有乳腺癌的45%～50%，U3-1402治療的總有效率約43%，無進(jìn)展生存約9個(gè)月。既往認(rèn)為HER3陽性乳腺癌耐藥，但U3-1402可能重新定義了這類患者的預(yù)后，并將其確認(rèn)為一種新的亞型。

       Sacituzumab Govitecan ADC的耦合藥物是SN-38，抗體靶向TROP2受體，超過90%的三陰性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌表達(dá)此受體，2019年初發(fā)表于NEJM的研究顯示，三陰性乳腺癌的治療反應(yīng)率約為30%，激素受體陽性乳腺癌的治療反應(yīng)率約為17%，臨床獲益率約為48%。

       AKT抑制劑

       AKT抑制劑在乳腺癌治療上也有建樹，2018ASCO公布的Ⅱ期LOTUS研究數(shù)據(jù)顯示， Lpatasertib聯(lián)合紫杉醇一線治療可改善三陰性乳腺癌的無進(jìn)展生存和總生存，據(jù)此推動(dòng)了Ⅲ期研究的進(jìn)行。其他AKT抑制劑的研究結(jié)果也顯示了總生存的改善，因此現(xiàn)在AKT抑制劑的研究不僅用于治療三陰性乳腺癌，同時(shí)也用于激素受體陽性乳腺癌的治療。2019ASCO報(bào)告的Capivasertib的研究顯示，與氟維司群聯(lián)合治療激素受體陽性乳腺癌可改善無進(jìn)展生存，總生存有改善趨勢(shì)。

       轉(zhuǎn)移性乳腺癌的未來治療是不斷變化的治療

       以上研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療手段正在不斷擴(kuò)大，幾乎所有乳腺癌亞型的治療均不再完全等同于過去。AKT抑制劑與化療聯(lián)合不但對(duì)三陰性乳腺癌顯示出療效，而且可能對(duì)激素受體陽性乳腺癌也有治療療效，但需要III期研究證實(shí)；Sacituzumab Govitecan ADC顯示對(duì)三陰性乳腺癌和激素受體陽性乳腺癌均有療效，期待III期研究的結(jié)果公布；其他靶向HER2、HER3 的ADCs的治療療效超越了HER2過表達(dá)的傳統(tǒng)定義；免疫檢查點(diǎn)阻滯治療的療效也遠(yuǎn)不止于三陰性乳腺癌。

       接下來要怎樣做？有人認(rèn)為在今后的研究中更要關(guān)注患者所想，要更早地診斷轉(zhuǎn)移性疾病，真正了解腫瘤生物學(xué)并致力于精準(zhǔn)治療，因?yàn)榛颊咝枰嬲蝎@益的治療。此外還要減少**，加快藥物研發(fā)，更及時(shí)的治療患者，當(dāng)然費(fèi)用問題也必需關(guān)注。所有正在做和今后要做的一切，都是為了確?；颊攉@得最有價(jià)值的治療。