針對腫瘤抗原異質(zhì)性問題，提出CAR-T與BiTEs聯(lián)合的免疫療法，產(chǎn)生強(qiáng)有力的特異性抗腫瘤效應(yīng)

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作者：小飛飛來源：BioArt

2019-07-29

腫瘤免疫療法是一種強(qiáng)有力的腫瘤治療手段，目前主要包括兩大類，一是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，通過釋放免疫系統(tǒng)的剎車器來提高自身對腫瘤的殺傷力；另一種嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors，CAR）T細(xì)胞療法，通過改造T細(xì)胞提高其對腫瘤細(xì)胞的抗原識別和殺傷能力。同時(shí)還有一種免疫療法也值得關(guān)注，雙特異性抗體（bispecific T-cell engager， BiTE）治療，BiTE抗體分子由兩種單克隆抗體的單鏈可變結(jié)構(gòu)域（single-chain fragment variables； scFvs）組成，分別可特異性識別靶細(xì)胞表面的抗原和T細(xì)胞表面的CD3分子，BiTE在結(jié)合靶細(xì)胞表面抗原和T細(xì)胞的CD3之后，可激活多克隆的細(xì)胞**T細(xì)胞的增殖，發(fā)揮細(xì)胞**作用進(jìn)而殺傷靶細(xì)胞，且這種細(xì)胞**作用只依賴于靶細(xì)胞的存在與否，而不依賴TCR的特異性，共刺激分子或者抗原提呈的存在與否。BiTE也是腫瘤免疫治療的有效手段之一，但和CART療法類似，兩者在血液系統(tǒng)腫瘤方面治療比較有效，但對實(shí)體腫瘤的作用有限，如何提高CART或BiTE在實(shí)體瘤中的療法是值得研究的問題。

2019年7月22日，來自美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院的Marcela V. Maus團(tuán)隊(duì)在Nature Biotechnology上發(fā)表題為CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity的文章，從膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (glioblastoma， GBM) 模型入手，通過對CAR-T細(xì)胞的基因改造發(fā)現(xiàn)，由CAR-T細(xì)胞分泌的BiTEs能產(chǎn)生強(qiáng)有力的特異性抗腫瘤效應(yīng)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma ， GBM) 是最常見的腦部惡性腫瘤，同時(shí)也是致死率的。目前對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療有手術(shù)、放療和化療，但這些都只產(chǎn)生了部分療效，且具有較強(qiáng)的毒副作用。一些針對GBM的CART免疫治療試驗(yàn)正在進(jìn)行，但由于GBM腫瘤抗原的異質(zhì)性效果并不穩(wěn)定。Marcela V. Maus團(tuán)隊(duì)前期也以表皮生長因子致癌突變EGFRvIII為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)CAR-T細(xì)胞，在臨床試驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)外周血回輸CART-EGFRvIII可導(dǎo)致病人表達(dá)EGFRvIII腫瘤膠質(zhì)母細(xì)胞的減少，但是表達(dá)野生型EGFR的腫瘤細(xì)胞依然存在。

為解決腫瘤抗原異質(zhì)性問題，提高機(jī)體對GBM的抗腫瘤效應(yīng)，Marcela V. Maus團(tuán)隊(duì)在CART-EGFRvIII中引入抗野生型EGFR的BiTE（CART.BiTE）。研究團(tuán)隊(duì)以第二代CART-EGFRvIII為骨架，設(shè)計(jì)了兩種CART.BiTE，兩種BiTEs分別抗野生型EGFR或CD19，其中后者作為陰性對照，研究團(tuán)隊(duì)在體外證實(shí)設(shè)計(jì)改造CART分泌的BiTEs能結(jié)合相應(yīng)靶標(biāo)抗原上。

之后研究人員在NSG免疫缺陷小鼠腦中注入EGFRvIII陽性和野生型 U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞，構(gòu)建EGFR抗原異質(zhì)性GBM腫瘤模型。與對照組相比，小鼠腦室內(nèi)注射CART-EGFRvIII.BiTE-EGFR細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組中，腫瘤細(xì)胞的生長明顯降低。隨后研究團(tuán)隊(duì)通過一系列的體外和小鼠模型試驗(yàn)，機(jī)制水平上發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞分泌的BiTEs可以招募到旁觀T細(xì)胞（未轉(zhuǎn)導(dǎo)CART.BiTEs 的T細(xì)胞），并促進(jìn)其發(fā)揮抗腫瘤功能。同時(shí)，BiTEs和CARs的共同刺激可使轉(zhuǎn)導(dǎo)CART.BiTEs的T細(xì)胞更多向Tcm發(fā)育，且表達(dá)更低水平的衰竭分子如PD-1，TIM-3和LAG-3，CARs和BiTEs起到協(xié)同抗腫瘤作用。同時(shí)利用人皮膚異體移植試驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)與CART-EGFR相比，CART-EGFRvIII.BiTE-EGFR組T細(xì)胞在組織中的浸潤更少，展示了CART-EGFRvIII.BiTE-EGFR一定的安全性。

與傳統(tǒng)的CAR-EGFRvIII只識別EGFRvIII陽性腫瘤相比，CART-EGFRvIII.BiTE-EGFR不僅可以識別EGFRvIII陽性腫瘤還可以識別野生型EGFR陽性腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也可招募旁觀T細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

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