局部進(jìn)展期直腸癌診療新進(jìn)展和新策略

       第十四屆CSCO長白腫瘤高峰論壇在吉林省長春市盛大召開，來自中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的陳功教授發(fā)表了“局部進(jìn)展期直腸癌診療新進(jìn)展與新策略”的主題演講。會議期間，有幸邀請到陳功教授，就局部進(jìn)展期直腸癌診療的相關(guān)熱點問題做一專訪。

       局部進(jìn)展期直腸癌的定義與判定

       局部進(jìn)展期直腸癌的定義包含兩個關(guān)鍵詞：一個是直腸癌，一個是局部進(jìn)展期。關(guān)于直腸癌的定義，目前仍有比較大的爭議，從距離上（硬鏡下距肛緣）來講，有12 cm和15 cm兩種標(biāo)準(zhǔn)。但現(xiàn)在更多的是用磁共振來確定，也有兩種標(biāo)準(zhǔn)，一種是從骶岬算起，骶岬以下為直腸，另一種是從第二骶椎上沿算起。但無論如何，直腸主要是指大腸在盆腔里的最后一段，通過肛門與外界相通，是末端的大腸。

       第二個關(guān)鍵詞是局部進(jìn)展期。局部進(jìn)展期又包含兩個概念：局部和進(jìn)展。其總體含義是沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即M0，但T分期和N分期比較靠后。T分期共分為T1~T4，局部進(jìn)展期至少是T3或T4，或者是淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。上述條件只要符合T3或以上，或者是淋巴結(jié)陽性，都稱為局部進(jìn)展期。從分期來講，Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌就是局部進(jìn)展期直腸癌。

       在確定分期的過程中，影像學(xué)檢查非常關(guān)鍵。首先要排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肝、肺、遠(yuǎn)隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這方面應(yīng)用全身的增強(qiáng)CT已經(jīng)足夠。如果懷疑有骨轉(zhuǎn)移，可以做骨掃描甚至磁共振來排除。最重要的分期還是T和N的分期?？傮w來看，采用盆腔磁共振檢查進(jìn)行進(jìn)展期的T和N分期最為理想，在局部進(jìn)展期直腸癌的診斷中，幾乎所有的國內(nèi)外指南都推薦首選高分辨率盆腔磁共振。如果疾病較為早期，指診下腫瘤活動度較好，懷疑T1或T2，T分期主張使用直腸內(nèi)鏡超聲，因為直腸內(nèi)鏡超聲對于T1、T2的鑒別優(yōu)于磁共振。當(dāng)然，對于系膜淋巴結(jié)或者是側(cè)方淋巴結(jié)的診斷，仍以磁共振為首選。總之，在考慮鑒別腫瘤是局部進(jìn)展期還是早期時，T分期可以應(yīng)用直腸內(nèi)鏡超聲或磁共振，N分期應(yīng)用磁共振。

       關(guān)于局部進(jìn)展期與晚期和早期的根本區(qū)別，晚期是指已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部進(jìn)展期介乎早期與晚期之間，未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但局部分期有點晚。

       術(shù)前精準(zhǔn)評估是非常關(guān)鍵的一步，在評估時，不但要了解T和N的分期，還要了解腫瘤的具體位置。直腸癌雖然在定義上還有一些爭議，但一般是按腫瘤下緣距肛緣15 cm的標(biāo)準(zhǔn)來定義，腫瘤下緣距肛緣距離分為0~5 cm、5~10 cm、10~15 cm這三種情況，10 cm以下稱作中低位直腸癌。目前，術(shù)前新輔助治療主要用于中低位直腸癌，對這些概念的理解有助于我們理解整個疾病的治療策略。應(yīng)該注意的一點是，即便是T和N分期相同，直腸癌的距離也是非常關(guān)鍵的因素，位置越低，局部復(fù)發(fā)危險度越高，因此我們在描述直腸癌的時候，首先要描述腫瘤距肛緣的距離。

       局部進(jìn)展期直腸癌治療新進(jìn)展和新策略

       局部進(jìn)展期直腸癌是還沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的直腸癌，從治療角度來說，按理應(yīng)該是以手術(shù)為主。為什么局部進(jìn)展期直腸癌，尤其中低位直腸癌要單獨拿出來討論呢？就是因為中低位直腸癌整個瘤體全部位于盆腔內(nèi)，而盆腔是人體最深在的一個結(jié)構(gòu)，如果是個子較矮、又比較肥胖的男性患者，骨盆非常狹小，留給外科醫(yī)生手術(shù)操作的空間非常小。因此，同樣的分期，如果是結(jié)腸癌，手術(shù)的治愈率可能非常高，局部復(fù)發(fā)率很低；但如果是直腸癌，外科醫(yī)生很難將腫瘤切除干凈，導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)率非常高，并且，一旦局部復(fù)發(fā)，患者的生活質(zhì)量將非常差。因此，如何降低局部進(jìn)展期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率是業(yè)界每年都在探討的話題。

       有鑒于此，目前全球的標(biāo)準(zhǔn)治療模式是：術(shù)前同步放化療把腫瘤潛在的微小轉(zhuǎn)移消滅，再做根治性手術(shù)，以限度地減少局部復(fù)發(fā)。這個模式的優(yōu)點很明顯，那就是局部復(fù)發(fā)明顯減少，但問題也很明顯：第一個問題是，雖然局部復(fù)發(fā)減少，但遠(yuǎn)期生存并沒有改善；第二個更關(guān)鍵的問題是，多種治療模式的應(yīng)用會對患者的器官功能造成很大的影響。由于直腸癌部位的特殊性，低位的直腸癌手術(shù)可能保不住肛門。即使位置不是太低，肛門得以保留，但是做過放化療再做手術(shù)，患者的生活質(zhì)量會很差，伴發(fā)的里急后重、**直腸炎很明顯。由于腫瘤部位在盆腔，治療時膀胱功能和性功能也會受影響。

       能否在保證療效的同時，改善患者的生活質(zhì)量呢？對這種標(biāo)準(zhǔn)治療模式的改進(jìn)勢在必行。

       改進(jìn)的第一個問題：是不是所有人都應(yīng)該接受術(shù)前同步放化療，現(xiàn)在看來，答案是否定的。從定義上可以發(fā)現(xiàn)，局部進(jìn)展期直腸癌的范圍很寬泛。T分期分為T3、T4，T4又分為T4a、T4b， N分期有N0、N1、N2，這樣一個分期比較復(fù)雜的群體，應(yīng)用同一種治療模式是不合適的。例如，一個T3N0的患者跟一個T4N2的患者，治療模式明顯是不同的，而且我們剛才也談到，高位直腸癌與低位直腸癌的治療也不一樣。基于這一情況，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）提出了很好的建議，利用高分辨率磁共振對直腸癌做分期，分期后綜合腫瘤的部位、T分期、N分期、腫瘤有沒有侵犯到外科醫(yī)生的預(yù)期手術(shù)路徑（即“環(huán)周切緣”，在術(shù)前MRI上被稱之為“MRF，直腸系膜筋膜”）以及有無高危因素進(jìn)行分析，對腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險進(jìn)行評分，分成5級：極好，好，中，差，極差，危險度的分級直接對應(yīng)治療模式。比如，分級為極好的患者可以直接手術(shù)，甚至做局部切除就已足夠。分級為好的患者，可以直接手術(shù)，但是要做根治性手術(shù)。另外的3個危險度分級，從概念上講雖都屬于局部進(jìn)展期直腸癌，但是ESMO提出不是所有人都需要做術(shù)前治療，比如，如果分級為中，腫瘤位置稍微偏高，在5~10 cm，甚至10~12 cm以上，即使是T3或者T4a，哪怕是N1，都可以考慮直接手術(shù)，但是對外科手術(shù)的質(zhì)量要求很高。只有對那些分級為差或極差的患者，才考慮做新輔助治療。而新輔助治療又分很多種，有短程放療、長程放療、單純化療等。不同的危險度分級對應(yīng)不同的治療模式。簡單來說，應(yīng)用高分辨率磁共振來進(jìn)行危險度分級，同樣的T、N分期，危險度跟距離有關(guān)。距離越低，危險度越高，越需要做術(shù)前治療。并且，危險度越高，越需要放療，尤其越需要長程放療以達(dá)到腫瘤退縮。相比于短程的5×5 Gy，標(biāo)準(zhǔn)的長程放療更能使腫瘤發(fā)生更大程度的退縮。這樣一來，就把局部進(jìn)展期直腸癌分成不同的亞組，給予相對精準(zhǔn)、精確的治療，避免了以前的眉毛胡子一把抓。

       第二個問題是：同步放化療中的化療，現(xiàn)在應(yīng)用的是單藥氟尿嘧啶，我們能否加入第二個藥物以提高療效？此前很多研究認(rèn)為，奧沙利鉑可能是最有前景的，全球也做了很多研究，但是結(jié)果都為陰性。后來我們開始思考奧沙利鉑究竟應(yīng)該以什么模式加入？以前普遍認(rèn)為加藥物的作用是放療增敏，但現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)加入的藥物首先要在全身治療中有效。我們知道奧沙利鉑單藥是無效的，必須與氟尿嘧啶聯(lián)合起來應(yīng)用。但是如果聯(lián)合用藥，奧沙利鉑的劑量只給到每周50 mg/m2可能也是不夠的。我國的研究就發(fā)現(xiàn)，用2周一次的標(biāo)準(zhǔn)FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）與放療同步，能將病理完全緩解（pCR）率提高1倍。同時，我們中心做的一個700多例的臨床回顧性分析也發(fā)現(xiàn)，如果用標(biāo)準(zhǔn)的CAPOX（卡培他濱+奧沙利鉑）與放療聯(lián)合，也能將pCR率提高1倍，腫瘤明顯退縮的比例提高20%。同樣，今年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的章真老師領(lǐng)銜的CinClare研究發(fā)現(xiàn)，如果加入伊立替康，雖然是每周1次，但伊立替康單藥是有效的，所以劑量提高到65 mg/m2或80 mg/m2以后，可以看到很好的協(xié)同效應(yīng)，pCR率從17%提高到33%。但值得注意的是，這個方案對耐受性的要求很關(guān)鍵，即完成伊立替康的周期越多，患者的療效越好。

       綜上可見，我們不能簡單地說加入第二個藥是無效的，而要看治療的終點是什么。盡管這些研究到目前為止都沒有看到生存率的提高，但是如此明顯的pCR率的提高和腫瘤退縮，對于患者和外科醫(yī)生來說都是很重要的。尤其對于那些如果腫瘤不退縮，就保不住肛門，或者是腫瘤不退縮必須要做根治性手術(shù)的患者，有很大裨益。腫瘤退縮一旦達(dá)到完全緩解（CR），可以做單純的觀察等待，或者是腫瘤退得很小的時候做局部切除，對患者來講就很有意義。究竟應(yīng)該把什么樣的化療藥加入到放療中？我認(rèn)為應(yīng)該是全身化療的模式，而不是將其當(dāng)做增敏劑。

       眾所周知，直腸癌患者都很關(guān)心直腸的功能問題，在改善功能上，我認(rèn)為有兩條路可行。第一，不要把所有的治療方法都給患者用上。所有的患者都需要放療、化療和手術(shù)嗎？哪些患者可以直接手術(shù)？哪些不用手術(shù)，不用做放療？第二，現(xiàn)在延伸出來一個稱為全程新輔助治療的TNT模式，具體來說，如果一個患者手術(shù)保不住肛門，或者預(yù)估手術(shù)后代價較大（比如功能的損失），那么就先不做手術(shù)，而做術(shù)前的治療，并且在術(shù)前把所有該做的放療、化療全部做完，手術(shù)放到最后一步。這一模式能夠限度地使腫瘤退縮，且能夠限度地保全患者的器官功能。所以今天當(dāng)一個患者來到我的門診，不管是早期晚期，只要需要手術(shù)，面臨保不住肛門的境地，要做人造肛門，或者是要做創(chuàng)傷比較大的手術(shù)，我都會建議患者考慮做新輔助治療。通過新輔助治療，如果腫瘤退縮到完全消失，可能就無需手術(shù)，僅僅觀察等待就可以；如果腫瘤縮小很明顯，可能就會把本來要做的根治性切除變成經(jīng)肛門局部切除，極大限度地保證患者的直腸功能。