人類(lèi)如何在過(guò)去三十年間征服了千年丙肝病毒？

       說(shuō)起中國(guó)發(fā)病率第一的傳染病——肝炎，大多數(shù)人的第一反應(yīng)是“乙肝”，而不會(huì)注意到它的姐妹“丙肝”。中國(guó)肝炎防控基金會(huì)近年的一項(xiàng)公眾調(diào)查顯示，只有38%的人聽(tīng)說(shuō)過(guò)丙肝，遠(yuǎn)低于對(duì)甲肝（91%）和乙肝（95%）的認(rèn)識(shí)。在中國(guó)最早查出感染丙肝的患者間，甚至還流傳過(guò)“你有丙肝”“我有餅干？”這樣沉重的玩笑。

       與其低知曉度形成鮮明對(duì)比的是其高危害性。同樣是以血液傳播，同樣會(huì)發(fā)展成慢性肝炎，同樣會(huì)引發(fā)肝硬化和肝癌，丙肝病毒比乙肝病毒“沉默”得多，往往能在人身上潛伏20-30年，且一有癥狀已成重病，迄今為止尚未有針對(duì)性**。

       不了解、不重視、不治療，讓丙肝從局部地區(qū)的病例，逐漸變成中國(guó)第五大傳染病。而在中國(guó)之外，丙肝也從未停止攻城掠地的腳步。20世紀(jì)70年代，蘇格蘭地區(qū)就曾出現(xiàn)丙肝病毒的大肆傳播；在日本和意大利，50-60%的肝癌由丙肝病毒所引起；在美國(guó)，丙肝造成的死亡人數(shù)甚至超過(guò)了艾滋病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球逾1.8億人感染了丙肝病毒，感染率破3%。冰山之下還有大批尚未被發(fā)現(xiàn)的病毒感染者和攜帶者，稍不留意，下一個(gè)感染者可能就在你我之間。

       所幸，在第八個(gè)世界肝炎日到來(lái)之際，人類(lèi)與丙肝的斗爭(zhēng)已經(jīng)取得可圈可點(diǎn)的勝利，科學(xué)家的努力付出讓我們看到了徹底攻克丙肝的希望。

       千年病毒在戰(zhàn)場(chǎng)埋下的根

       被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)確認(rèn)的丙肝病毒，最早可以追溯到公元前3000年流行的黃疸性肝炎。近現(xiàn)代以來(lái)丙肝的爆發(fā)和傳播，則更像是二戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)上擴(kuò)散開(kāi)來(lái)的一團(tuán)烏云?！恫《緦W(xué)雜志》的一篇研究，在對(duì)全球丙肝病例數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，猜測(cè)性地把丙肝傳播和二戰(zhàn)時(shí)的野戰(zhàn)醫(yī)院聯(lián)系到一起，認(rèn)為匱乏的醫(yī)療條件滋生了血源性丙肝病毒的傳播。而戰(zhàn)爭(zhēng)結(jié)束后攜帶或感染病毒的士兵，又成為丙肝病毒傳到了世界各地的種子。

       目前我們還沒(méi)辦法真正確定二戰(zhàn)和丙肝傳播的直接相關(guān)性，但可以確定的是，二戰(zhàn)對(duì)丙肝病毒發(fā)現(xiàn)和治療起到了推動(dòng)。在二戰(zhàn)結(jié)束后不久的1947年，一些科學(xué)家基于過(guò)往經(jīng)驗(yàn)和二戰(zhàn)士兵肝炎病例，建設(shè)性地提出了甲肝病毒和乙肝病毒的存在，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)探索病**肝炎敲開(kāi)了一扇窗，也間接帶動(dòng)了丙肝病毒的發(fā)現(xiàn)和治療。

       揪出隱匿的病毒

       最初，人們推測(cè)甲肝病毒經(jīng)由口-糞傳播，而乙肝病毒經(jīng)由血液傳播。接下來(lái)的十幾年當(dāng)中，科學(xué)家們?cè)噲D找到這兩種肝炎的“元兇”，并以此研發(fā)更好的治療藥物，來(lái)對(duì)抗病**肝炎對(duì)人類(lèi)健康的威脅。

       1965年之后，人們推測(cè)中的乙肝和甲肝病毒相繼被發(fā)現(xiàn)，但當(dāng)時(shí)的一位科學(xué)家哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）教授很快發(fā)現(xiàn)，它們并不是肝炎病毒的全部。因?yàn)?，在輸血后發(fā)現(xiàn)的肝炎樣本中，有近80%病例既不屬于乙肝也不屬于甲肝。這也就意味著，存在第三種肝炎病毒，和乙肝病毒一樣，以血液等體液為傳播途徑，隱匿在人群中無(wú)聲地傳播，成為影響輸血乃至人類(lèi)健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

       在之后長(zhǎng)達(dá)15年的時(shí)間里，受當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)研究手段所限，阿爾特教授和他的團(tuán)隊(duì)都未能窺見(jiàn)這第三種肝炎病毒的真容。但是他們依然盡其所能，給世界豎起了安全的防護(hù)墻——通過(guò)增加輸血檢測(cè)指標(biāo)，將輸血后病**肝炎的感染從33%降低至4%；并為病毒的發(fā)現(xiàn)留下了線索——在黑猩猩身上培養(yǎng)神秘的第三種肝炎的感染血清，并將它留給能破解密碼的接任者。

       1989年，邁克爾·霍頓（Michael Houghton）教授和他的團(tuán)隊(duì)接過(guò)了接力棒。利用分子生物學(xué)克隆技術(shù)，他們分離出了丙肝病毒的RNA片段（HCV-RNA），讓丙肝檢測(cè)從以往的排除法發(fā)現(xiàn)，進(jìn)入到了精準(zhǔn)化發(fā)現(xiàn)的新階段。

       通過(guò)這個(gè)技術(shù)，科學(xué)家得以檢測(cè)出：88%既不屬于乙肝也不屬于甲肝的病例，正是丙肝！這樣的檢測(cè)被迅速應(yīng)用于世界范圍內(nèi)的輸血及血制品篩查，到1992年隨著技術(shù)的改進(jìn)，丙肝病毒幾乎從輸血及血制品供應(yīng)中絕跡，每年讓數(shù)百萬(wàn)患者免受丙肝感染。

       給丙肝病毒以“生命”

       在完成“發(fā)現(xiàn)丙肝病毒”這關(guān)鍵且艱難的一步后，故事本應(yīng)沿著“從確定分子，到尋找靶點(diǎn)，再到對(duì)癥下藥”的常規(guī)路線順利走下去，但很快躊躇滿志的科學(xué)家就遇到了新麻煩：丙肝病毒極難在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下進(jìn)行復(fù)制。巧婦難為無(wú)米之炊，得不到實(shí)驗(yàn)材料的科學(xué)家要如何研究丙肝的病毒構(gòu)成和生命周期？又要用什么來(lái)研發(fā)針對(duì)性的抗病毒 藥物？

       問(wèn)題又回到了丙肝病毒本身。來(lái)自美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校的查爾斯·萊斯教授（Charles Rice）和來(lái)自德國(guó)的拉爾夫·巴滕施拉格教授（Ralf Bartenschlage）在攻克“讓活細(xì)胞被丙肝病毒感染”這個(gè)難題上，取得了突破。

       萊斯教授比較了大量從患者體內(nèi)分離出的丙肝病毒RNA，并找到了它們的“共有序列”（consensus sequence）。這條“標(biāo)準(zhǔn)”RNA注入到猩猩體內(nèi)后，成功引起了丙肝感染。兩年后，在萊斯教授的研究基礎(chǔ)上，巴滕施拉格教授更進(jìn)一步找到了首個(gè)能讓丙肝病毒進(jìn)行高效復(fù)制的細(xì)胞系。又過(guò)了一年，萊斯教授也在《科學(xué)》雜志上報(bào)道了由他的團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開(kāi)發(fā)出的全新細(xì)胞系。

       這兩則重磅消息引爆了整個(gè)學(xué)術(shù)圈與工業(yè)界——人們終于有了能用來(lái)篩選丙肝藥物的工具，為開(kāi)發(fā)直接抗病毒 藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基礎(chǔ)。

       黑夜雖漫長(zhǎng)，但黎明已到來(lái)

       在這個(gè)基礎(chǔ)奠定之前，丙肝被視為極難治療的一種肝病，唯一有效的治療方案是干擾素合并利巴韋林（一種廣譜抗病毒 藥物），但這樣“盲人摸象”式的“標(biāo)準(zhǔn)方案”會(huì)引起極大的副作用?？茖W(xué)家一直在探索丙肝治療的針對(duì)性抗病毒 藥物，以避免“友軍炮火”對(duì)身體其他部位的傷害。在實(shí)驗(yàn)室成功培養(yǎng)出丙肝病毒，為科學(xué)家研究其成分和生命周期提供了必要條件。

       通過(guò)不斷實(shí)驗(yàn)篩選，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶具有成為攻克丙肝靶點(diǎn)的潛力。其中NS5B聚合酶直接負(fù)責(zé)病毒的RNA復(fù)制；NS3/4A蛋白酶催化丙肝病毒非結(jié)構(gòu)蛋白水解成熟，是丙肝病毒生活周期所必須的；而NS5A蛋白上存在干擾素敏感決定區(qū)，且NS5A對(duì)丙肝病毒的復(fù)制有調(diào)節(jié)作用。如果能開(kāi)發(fā)藥物，有效針對(duì)這些靶點(diǎn)，就可以極大地干擾丙肝病毒復(fù)制，讓它們“斷子絕孫”。

       2011年，特拉匹韋（telaprevir）等首批直接抗丙肝病毒 藥物經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與此前治療丙肝的“標(biāo)準(zhǔn)方案”相比，靶向NS3/4A蛋白酶的特拉匹韋具有更高的抗病毒活性及良好的安全性和耐受性。在12周的治療后，特拉匹韋結(jié)合干擾素和利巴韋林的三聯(lián)療法，使89%的受試者血液內(nèi)檢測(cè)不到丙肝病毒（SVR 89%），療效明顯優(yōu)于使用干擾素和利巴韋林治療的對(duì)照組（SVR 44%）。盡管相關(guān)療法依舊存在副作用，但也讓丙肝患者首次看到了治愈的希望。

       2013年，NS5B抑制劑索非布韋（sofosbuvir）的誕生是科學(xué)家在丙肝攻堅(jiān)史上樹(shù)立的一座里程碑。它是首個(gè)無(wú)需干擾素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒 藥物，徹底變革了丙肝的治療，讓患者不再受干擾素副作用的困擾。在臨床試驗(yàn)中索非布韋展示出了對(duì)丙肝2型和3型患者的治愈率！學(xué)界著名期刊《細(xì)胞》雜志稱其為“這一代人在公共衛(wèi)生領(lǐng)域取得的最重要成就之一”。

       開(kāi)啟丙肝治療新紀(jì)元

       繼索非布韋之后，國(guó)內(nèi)外更多DAAs藥物被研發(fā)上市，讓全球丙肝患者看到治愈的希望。

       前者擇必達(dá)，因?yàn)闈M足了更多不同基因型丙肝患者的治療需求，被FDA認(rèn)定為突破性療法，其研發(fā)團(tuán)隊(duì)更是獲得了由美國(guó)化學(xué)會(huì)頒發(fā)的化學(xué)英雄獎(jiǎng)，這是化學(xué)領(lǐng)域重量的獎(jiǎng)項(xiàng)之一。

       后者戈諾衛(wèi)，是首個(gè)由中國(guó)本土企業(yè)開(kāi)發(fā)的直接抗病毒 藥物，也是中國(guó)藥品上市許可持有人制度（MAH）試行后首個(gè)上市的創(chuàng)新藥物，戈諾衛(wèi)的合作伙伴——藥明康德子公司合全藥業(yè)也因此成為首個(gè)支持獲批創(chuàng)新藥的受托企業(yè)。2018，戈諾衛(wèi)經(jīng)CDE優(yōu)先審評(píng)程序通過(guò)審批并上市，成為治愈丙肝的中國(guó)力量。

       與此同時(shí)，如泛基因型丙肝治療藥物“吉三代”丙通沙（sofosbuvir/velpatasvir）等更多具有突破性意義的新藥，也在科學(xué)家的探索中誕生，成為全球共同努力控制和消除丙肝的基石。

       未完待續(xù)的征程

       在醫(yī)學(xué)史上，只有屈指可數(shù)的慢性疾病能夠被治愈，丙肝正是其中的一種。根據(jù)《內(nèi)科學(xué)年鑒》上發(fā)表的一項(xiàng)新的研究，基于現(xiàn)有的篩查和治療手段，到2036年，曾經(jīng)在世界傳染病中排名前列的丙肝將成為罕見(jiàn)病，世界衛(wèi)生組織更是把2030年消滅丙肝作為目標(biāo)。

       與丙型肝炎的斗爭(zhēng)似乎已經(jīng)進(jìn)入了尾聲，但科學(xué)家的努力還沒(méi)有結(jié)束。目前，甲肝和乙肝都已經(jīng)有了預(yù)防**，但丙肝還沒(méi)有**。與甲肝和乙肝病毒相比，丙肝病毒更容易變異，這給丙肝**開(kāi)發(fā)工作帶來(lái)了復(fù)雜的挑戰(zhàn)。此外，在全球推廣丙肝的直接抗病毒治療依然任重道遠(yuǎn)，面對(duì)少部分丙肝病患未滿足的醫(yī)療需求，我們需要繼續(xù)投入研發(fā)力量，同時(shí)也需要進(jìn)一步降低研發(fā)成本，讓好醫(yī)好藥盡早惠及全球病患。

       過(guò)去三十年，科研人員和產(chǎn)業(yè)人士的共同努力，讓我們看到了丙肝治愈的奇跡，也給我們帶來(lái)了探索前路的勇氣。未來(lái)，還會(huì)哪些重磅藥物問(wèn)世？讓我們拭目以待。