二硫鍵（S-S鍵）是一種重要的化學(xué)官能團(tuán)[1]，主要存在于各類天然小分子化合物和生物體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中。一些含二硫鍵的小分子化合物顯示出豐富的生物活性，比如我們熟悉的硫辛酸具有抗氧化活性、沙蠶毒素具有乙酰膽堿受體抑制活性[2]。在生物體內(nèi)，二硫鍵的主要作用包括幫助蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)固化、控制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)及參與代謝途徑等。由于二硫鍵在體內(nèi)具有低**，并且它在外環(huán)境中在還原型谷胱甘肽（GSH）存在下可發(fā)生斷裂，因而很多藥物研發(fā)工作者將二硫鍵引入藥物結(jié)構(gòu)中，以達(dá)到更好的治療效果。
在藥渡數(shù)據(jù)庫中（截至2019年7月24日），二硫鍵化學(xué)藥多達(dá)113個(gè)，其中上市藥34個(gè)。按治療領(lǐng)域劃分，這些藥物主要分布在營(yíng)養(yǎng)性疾病、腫瘤、心腦血管疾病、內(nèi)分泌和代謝疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域，涉及的靶點(diǎn)主要包括生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)、葉酸受體(FOLR)、纖維蛋白原受體(GP IIb/IIIa)、精氨酸血管加壓素受體(AVPR)、催產(chǎn)素受體(OXTR)等，此外，一些二硫鍵藥物還可作為維生素B1類似物用于治療相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)缺乏癥。接下來，我們就結(jié)合治療領(lǐng)域和適應(yīng)癥對(duì)含有二硫鍵的部分藥物進(jìn)行介紹。
1.營(yíng)養(yǎng)性疾病
1882年，荷蘭醫(yī)生Eijkmann在實(shí)驗(yàn)當(dāng)中發(fā)現(xiàn)了糙米的米皮中含有一類活性物質(zhì)可治療當(dāng)時(shí)流行的“腳氣病”。1911年，波蘭化學(xué)家芬科首次從植物中分離出這種物質(zhì)[3]，將其命名為“抗腳氣病的維生胺”，這就是最早被發(fā)現(xiàn)的水溶性維生素——維生素B1（又稱硫胺素）。時(shí)至今日，人們發(fā)現(xiàn)維生素B1不僅存在于米糠中，它同樣在于干酵母、瘦肉、麥麩和花生等各類動(dòng)植物食品當(dāng)中；而其作用也不僅僅局限于抗腳氣病，維生素B1具有維持心臟、神經(jīng)及消化系統(tǒng)正常功能以及參與糖代謝的作用早已是人們的共識(shí)。
在目前上市的含二硫鍵的藥物中，有6個(gè)用于治療營(yíng)養(yǎng)性疾病，它們的適應(yīng)癥全部為維生素B1缺乏癥，通過對(duì)這6個(gè)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)單分析，我們不難發(fā)現(xiàn)，它們?nèi)渴怯啥蜴I和維生素B1在人體內(nèi)的代謝中間產(chǎn)物連接而成的維生素B1類似物。相比維生素B1，它們可更快地在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘牧虬方沽姿狨ィ═TP）。
2.抗腫瘤藥物
二硫鍵藥物的第二大用途是作為抗腫瘤藥物，目前，有5個(gè)二硫鍵抗腫瘤藥物上市，27個(gè)抗腫瘤藥物處于研發(fā)階段。其中，有4個(gè)上市藥和9個(gè)在研藥物以生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）為靶點(diǎn)，另外還有5個(gè)在研藥物以葉酸受體(FOLR)為靶點(diǎn)，這兩個(gè)靶點(diǎn)的二硫鍵藥物在該領(lǐng)域總數(shù)的占比達(dá)到56.2 %。因此本段主要介紹這兩類藥物。
生長(zhǎng)抑素（SST）是一種重要的細(xì)胞增殖與分化的激素調(diào)節(jié)肽[4]，近年來SST及其類似物對(duì)腫瘤的抑制作用越來越受到人們的關(guān)注，臨床上應(yīng)用SST治療神經(jīng)內(nèi)分泌瘤已經(jīng)取得了良好的療效。2017年上市的新藥Lutetium (177Lu) oxodotreotide由Advanced Accelerator Applications研發(fā)，是一種SSTR2拮抗劑。作為一種Lu-177標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物，該藥在治療中腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NETs)患者的III期臨床試驗(yàn)NETTER-1積極結(jié)果于2018年EMSO會(huì)議公布。數(shù)據(jù)顯示，與單獨(dú)使用octreotide LAR相比，Lutathera療法可使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅降低約80%，且不受肝 臟腫瘤負(fù)擔(dān)（LTB），肝 臟中的堿性磷酸酶（ALP）水平或腫瘤直徑大小的影響[5]。
葉酸又名維生素M，即蝶酰谷氨酸，主要參與生物體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)、甲基化反應(yīng)和DNA合成等重要過程[6]。葉酸受體是一種糖基磷脂酰肌醇(GPI)偶聯(lián)蛋白，在許多腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)，而在正常細(xì)胞上表達(dá)水平較低，并且由于葉酸受體與葉酸及其衍生物有高度的親和性，人們開始研發(fā)該靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。目前，還沒有葉酸受體靶點(diǎn)的藥物上市，然而處于臨床期藥物中，含有二硫鍵的化學(xué)藥占比達(dá)50%，具有一定的發(fā)展前景。
3.心腦血管疾病
1998年5月18日，二硫鍵類藥物依替巴肽(Eptifibatide)獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，該藥是由千年制藥(武田的子公司)和默沙東(Merck Sharp & Dohme, MSD)聯(lián)合研發(fā)，通過阻止纖維蛋白原(GP IIb/IIIa)、von Willebrand因子和其它粘附配體與GP IIb/IIIa受體的結(jié)合可逆性地抑制血小板聚集，被批準(zhǔn)用于治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)接受藥物治療或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療的患者[7]。
二硫鍵藥物在心血管領(lǐng)域的另一個(gè)代表是精氨加壓素(Arginine vasopressin)，該藥在滲透壓調(diào)節(jié)、心血管功能控制和保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中具有重要作用[8]，除了靜脈曲張以外，精氨加壓素的適應(yīng)癥還包括尿失禁、尿頻等癥。
4.泌尿生殖系統(tǒng)疾病
長(zhǎng)期以來，早產(chǎn)都是嚴(yán)重困擾產(chǎn)科醫(yī)師的問題，它是圍產(chǎn)兒死亡和發(fā)病的主要原因，目前的治療措施主要是應(yīng)用抗早產(chǎn)藥物抑制子宮收縮[9]。然而，諸如β腎上腺素受體激動(dòng)劑、前列腺素合成抑制劑以及鈣離子通道阻斷劑等類型的藥物對(duì)母體及胎兒有不良反應(yīng)。因此，臨床上需要一種特異性更強(qiáng)的抗早產(chǎn)藥物。催產(chǎn)素受體拮抗劑作為一種新型抗早產(chǎn)藥物，其特異性較上述其他類型藥物更高，而不良反應(yīng)較少。含二硫鍵的阿托西班(Atosiban)是一種催產(chǎn)素類似物，在早產(chǎn)時(shí)可對(duì)抗分娩，一般以醋酸鹽形式給藥。
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