里程碑！醫(yī)學(xué)雜志連發(fā)兩項(xiàng)羅沙司他3期臨床結(jié)果

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來源：醫(yī)藥觀瀾

2019-07-26

今日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表了兩篇論著，公布了羅沙司他（roxadustat）在中國的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)NEJM公告，這是NEJM首次發(fā)表由中國大陸醫(yī)生作為第一和通訊作者的新藥3期臨床試驗(yàn)。羅沙司他是由琺博進(jìn)（FibroGen）研發(fā)的一種“first-in-class”低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），2018年12月首次在中國獲得批準(zhǔn)上市，用于治療正在接受透析治療的患者因慢性腎臟病（CKD）引起的貧血。

腎性貧血為慢性腎臟病腎功能失代償期主要并發(fā)癥之一。隨著CKD的進(jìn)展，CKD相關(guān)貧血的患病率和嚴(yán)重程度逐漸增加。腎性貧血患者較常規(guī)貧血難以糾正，患者乏力嚴(yán)重，生活質(zhì)量低下。無論是透析還是非透析CKD患者，發(fā)病率和死亡率都非常高。CKD可發(fā)病于任何年齡，老年人中更為常見。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國大約有1.195億CKD患者。中國接受透析的CKD人群超過40萬，而且以兩位數(shù)的增幅快速增長，因此需要抗貧血療法的患者日益增多。

目前腎性貧血的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為促紅細(xì)胞生成素（EPO）替代療法，使用阿法依伯汀等紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）加靜脈鐵劑，可有效提高CKD患者血紅蛋白（Hb）含量，改善臨床癥狀。然而最近研究表明ESA療法可能增加患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

羅沙司他是一種“first-in-class”低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）的生理作用不僅使EPO表達(dá)增加，也能使EPO受體以及促進(jìn)鐵吸收和循環(huán)的蛋白表達(dá)增加。羅沙司他通過模擬脯氨酰羥化酶（PH）的底物之一酮戊二酸來抑制PH酶，影響PH酶在維持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，從而達(dá)到糾正貧血的目的。

此次在NEJM發(fā)表的兩篇論文題目為：“Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis”和“Roxadustat for Anemia in Patients with Kidney Disease Not Receiving Dialysis”，分別介紹了羅沙司他對(duì)于長期接受透析和未經(jīng)透析的腎臟病患者的治療效果。

研究1：羅沙司他治療長期透析的貧血（ClinicalTrials.gov 編號(hào)NCT02652806）

在一項(xiàng)羅沙司他治療長期透析后腎性貧血的3期試驗(yàn)中，研究者共招募了305名終末期腎臟病患者，以2：1的比例隨機(jī)分配至試驗(yàn)組和對(duì)照組。這些受試者在入組之前均已接受至少16周以上透析，同時(shí)也接受了6周以上的阿法依泊汀治療。試驗(yàn)組使用羅沙司他，對(duì)照組使用貧血標(biāo)準(zhǔn)治療藥物阿法依泊汀。

Hemoglobin and Hepcidin Levels

研究結(jié)果顯示，受試者在23周至27周時(shí)血紅蛋白中位水平為10.4 g/dL。試驗(yàn)組比對(duì)照組的血紅蛋白提升水平在數(shù)值上更高，為0.7±1.1 g/dL，達(dá)到了預(yù)設(shè)的非劣效性。同時(shí)，與對(duì)照組相比，羅沙司他增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白水平，且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度減少。另外，在第27周時(shí)，試驗(yàn)組的總膽固醇下降幅度超過對(duì)照組。在安全性方面，兩組患者最常見的嚴(yán)重不良事件都是血管入路并發(fā)癥，羅沙司他組高鉀血癥和上呼吸道感染的發(fā)生率較高，而對(duì)照組的高血壓發(fā)生率較高。分析后研究者得出的結(jié)論是，與活性對(duì)照組相比，羅沙司他對(duì)透析患者的臨床獲益和副作用沒有顯著差別。

研究2：羅沙司他治療未經(jīng)透析的腎性貧血（ClinicalTrials.gov 編號(hào)NCT02652819）

在一項(xiàng)羅沙司他治療透析前的腎性貧血的3期試驗(yàn)中，研究者以2：1的比例隨機(jī)分配了154名慢性腎病患者，分別接受羅沙司他或安慰劑治療。這項(xiàng)試驗(yàn)被分為兩個(gè)階段，在雙盲階段受試者每周接受3次口服羅沙司他或安慰劑，連續(xù)給藥8周，在第9至26周的開放標(biāo)簽治療期，所有患者均接受羅沙司他治療。

羅沙司他對(duì)血紅蛋白和鐵調(diào)素水平的影響

結(jié)果顯示，服藥8周后試驗(yàn)組患者的血紅蛋白水平有顯著提升，上升幅度為1.9±1.2 g/dL，達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)。而在鐵調(diào)素降幅方面，試驗(yàn)組為56.14±63.40 ng/mL（對(duì)照組為15.10±48.06 ng/mL）。開放標(biāo)簽治療期，試驗(yàn)組的血紅蛋白水平同此前試驗(yàn)期間基本保持一致，而安慰劑組的受試者在使用羅沙司他后血紅蛋白增幅為2.0±1.5 g/dL。在安全性方面，試驗(yàn)組高鉀血癥和代謝性酸中毒發(fā)生率更高。研究者得出的結(jié)論是，羅沙司他對(duì)于未接受透析治療的腎性貧血患者而言可獲得顯著的臨床療效，有效糾正和維持腎性貧血患者血紅蛋白水平，且安全性和耐受性良好。

此前，琺博進(jìn)還宣布羅沙司他在5項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中均達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)提高了這款藥物在歐洲和美國獲得批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)。加上此次在NEJM發(fā)布的兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這些結(jié)果表明羅沙司他與目前標(biāo)準(zhǔn)療法相比，能夠?yàn)橥肝鲆蕾囆院头且蕾囆訡DK患者帶來臨床益處。值得一提的是，羅沙司他作為一款口服劑，還在一定程度上提高了患者的使用方便性，依從性將會(huì)相應(yīng)提高。

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