天下武功，唯快不破！中國(guó)丙肝新藥戈諾衛(wèi)誕生記

       當(dāng)一個(gè)初出茅廬的小將與世界級(jí)種子選手站在同一個(gè)賽場(chǎng)上是什么感覺(jué)？緊張？懷疑？擔(dān)憂？歌禮給出的答案是——興奮！就像很多賽場(chǎng)上一戰(zhàn)成名的小將一樣，2018年6月，成立不過(guò)5年時(shí)間的歌禮，帶著首款本土原研一類丙肝新藥——戈諾衛(wèi)橫空出世，以97%的治愈率，給中國(guó)近1000萬(wàn)丙肝患者帶來(lái)了希望，并在此基礎(chǔ)上多管線布局，成功站到攻克疾病的世界級(jí)跑道上。

       在第8個(gè)世界肝炎日到來(lái)之際，我們邀請(qǐng)到了歌禮的創(chuàng)始人吳勁梓博士，來(lái)和我們聊聊歌禮在丙肝藥物研發(fā)中的艱難與跋涉、光榮與夢(mèng)想。

       攀登治愈丙肝金標(biāo)準(zhǔn)

       丙肝是由丙肝病毒感染肝 臟引起的一種疾病，如不進(jìn)行控制，容易發(fā)展成肝硬化，甚至是肝癌。目前在全球有超過(guò)1.8億的丙肝病患，長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林持續(xù)用藥48周的標(biāo)準(zhǔn)療法曾被視為這些病患唯一的希望。但治愈率介于40-70%的傳統(tǒng)療法，在治療的同時(shí)，也給病患帶來(lái)了難以耐受的副作用。探索更安全更高效且耐受良好的丙肝直接抗病毒 藥物，一直是科學(xué)界和工業(yè)界努力的方向。

       2013年初，當(dāng)歌禮選擇以丙肝直接抗病毒 藥物戈諾衛(wèi)作為研發(fā)突破口時(shí)，丙肝的直接抗病毒治療在全球范圍內(nèi)才剛剛開(kāi)啟、方興未艾，市面上治療方案的療程都長(zhǎng)達(dá)48周，且治愈率僅約60-70%。“當(dāng)時(shí)全球范圍內(nèi)，包括中國(guó)，沒(méi)有12周療程治愈率超過(guò)90%的新藥，我們希望做一個(gè)全球的領(lǐng)先者。”讓吳博士和他年輕的團(tuán)隊(duì)都沒(méi)有料到的是，這場(chǎng)始于為病患而奮斗的馬拉松，很快變成了與世界種子選手同場(chǎng)競(jìng)技的賽跑。

       就在歌禮立項(xiàng)戈諾衛(wèi)的同年底，獲得FDA突破性療法認(rèn)定的丙肝領(lǐng)域重磅新藥索磷布韋在美國(guó)上市。治療12周、治愈率高達(dá)90%以上，與此前療法相比顛覆性的進(jìn)步讓索磷布韋樹(shù)立了一條卓爾不群的丙肝治愈新標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)實(shí)的挑戰(zhàn)擺在歌禮的面前，“12周90%治愈率的索磷布韋上市了，而我們還在研發(fā)過(guò)程中，這對(duì)我們研發(fā)策略有很大影響，我們要向前看，給自己定更高的目標(biāo)。”

       在之后四年時(shí)間里，口號(hào)里的一腔孤勇，化為現(xiàn)實(shí)中的埋頭苦干。2018年，歌禮交出了近乎完美的答卷——戈諾衛(wèi)。戈諾衛(wèi)是由歌禮開(kāi)發(fā)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代蛋白酶抑制劑，通過(guò)抑制影響丙肝病毒生命周期的NS3/4A蛋白酶，達(dá)到治愈丙肝的目的。在中國(guó)大陸地區(qū)完成的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)12周治療，戈諾衛(wèi)在基因1型非肝硬化患者中治愈率達(dá)97%，比肩世界一流水平，體外研究顯示，戈諾衛(wèi)對(duì)基因1-6型的NS3/4A蛋白酶都表現(xiàn)出強(qiáng)效活性。

       就在歌禮研發(fā)戈諾衛(wèi)的同期，包括吉利德（Gilead Sciences）、默沙東（MSD）、艾伯維（AbbVie）等世界500強(qiáng)藥企都奔跑在丙肝新藥研發(fā)的跑道中。“在中國(guó)，歌禮和世界500強(qiáng)吉利德、默沙東、艾伯維推出的丙肝新藥，都做到了用藥12周，治愈率超過(guò)95%，這也成為了目前行業(yè)公認(rèn)的慢性丙肝治療金標(biāo)準(zhǔn)。我們非常高興，作為一個(gè)年輕的創(chuàng)新藥企業(yè)，對(duì)金標(biāo)準(zhǔn)的形成做出了貢獻(xiàn)。”

       披荊斬棘把臨床做到極致

       “在2013年前一類創(chuàng)新藥在美國(guó)上市后，需要5-8年才能實(shí)現(xiàn)在中國(guó)上市，我們希望把時(shí)間差縮短到3-4年。”歌禮也有機(jī)會(huì)從頭開(kāi)發(fā)直接抗病毒 藥物，但出于讓中國(guó)病患更快用上好藥新藥的初心，歌禮走上了引進(jìn)創(chuàng)新的道路。戈諾衛(wèi)的原身ASC08來(lái)自于羅氏（Roche），在被歌禮引進(jìn)之前，羅氏在歐美做了一些臨床研究，但沒(méi)有中國(guó)患者甚至是亞洲患者的數(shù)據(jù)。對(duì)于想要立足本土市場(chǎng)的歌禮而言，引進(jìn)ASC08不過(guò)是行程未半。

       “沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)，它不是一個(gè)藥，它只是一個(gè)先導(dǎo)化合物。”從先導(dǎo)化合物到藥，從臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)到人群適應(yīng)癥的選擇，外界眼中的理所當(dāng)然，在吳勁梓看來(lái)是的創(chuàng)新所在地。平均來(lái)說(shuō)，1、2、3期臨床試驗(yàn)共需6年的時(shí)間，經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)后，只有10%的先導(dǎo)化合物能變成產(chǎn)品上市。小步快跑的歌禮顯然是幸運(yùn)者，從拿到臨床試驗(yàn)大批件到開(kāi)出第一張?zhí)幏?，戈諾衛(wèi)只用了不到平均一半的時(shí)間——2年9個(gè)月。在這其中加速審評(píng)的改革和MAH制度的試點(diǎn)都給歌禮送來(lái)了東風(fēng)，但更多借勢(shì)而起的幸運(yùn)，來(lái)自于歌禮把臨床開(kāi)發(fā)能力做到極致的努力。

       “臨床方案的設(shè)計(jì)，排除標(biāo)準(zhǔn)、入組標(biāo)準(zhǔn)、適應(yīng)癥人群、基因型，這里面有太多的可以做到極致，一旦錯(cuò)了就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。”在爭(zhēng)分奪秒的臨床3期試驗(yàn)中，按照慣例12周療程的戈諾衛(wèi)要與48周療程的長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林療法做對(duì)照試驗(yàn)。出于讓中國(guó)病患盡早用上丙肝創(chuàng)新藥的考量，戈諾衛(wèi)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)以臨床2期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)做支持，申請(qǐng)采用單臂臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行臨床3期試驗(yàn)，并承諾有信心做到療程不超過(guò)12周、治愈率不低于95%。用絕對(duì)的實(shí)力和破釜沉舟的勇氣，讓戈諾衛(wèi)的上市時(shí)間縮短了近一年，并開(kāi)創(chuàng)了國(guó)內(nèi)丙肝抗病毒 藥物臨床3期單臂研究的先河，為加速后續(xù)同類藥物的研發(fā)上市打下了基礎(chǔ)。

       攜手同行者打造“中國(guó)新”

       2017年9月，變革丙肝治療的索磷布韋在中國(guó)上市，11月開(kāi)出第一張?zhí)幏健?個(gè)月之后，與其療效和療程都不分伯仲的戈諾衛(wèi)緊跟上市，并開(kāi)出第一張?zhí)幏?，成為中?guó)首款本土原研一類丙肝新藥。歌禮用實(shí)際行動(dòng)踐行了縮短新藥上市時(shí)間的初心。在吳博士看來(lái)，除了自身一路披荊斬棘，戈諾衛(wèi)的誕生也離不開(kāi)來(lái)自患者的鼓勵(lì)和來(lái)自合作伙伴的支持。

       在歌禮展廳里有一面墻，貼滿了被治愈丙肝患者的案例，一眼望去震撼人心。在外人看來(lái)，是戈諾衛(wèi)賦予了他們新生，在歌禮看來(lái)，是他們幫助了戈諾衛(wèi)的上市。這其中有來(lái)自患者的鼓勵(lì)：在研發(fā)戈諾衛(wèi)最困難的2014-2015年，當(dāng)時(shí)歌禮尚未完成A輪融資，就有來(lái)自井岡山的患者家屬，懷著對(duì)戈諾衛(wèi)上市的期待和迫切用藥的渴求給歌禮送來(lái)墨寶，上書(shū)“造福患者，情義無(wú)價(jià)”。這讓吳博士和他的團(tuán)隊(duì)為之振奮，“真的很受鼓舞，知道有患者等著我們的藥。”

       也有來(lái)自患者的理解：某白領(lǐng)患者在臨床3期12周的用藥試驗(yàn)治愈過(guò)后，因工作繁忙無(wú)法接受額外12周的跟蹤隨訪。根據(jù)臨床方案規(guī)定，這個(gè)實(shí)際上被治愈的病例，會(huì)因?yàn)槿狈Ω欕S訪，被判定為失敗，影響戈諾衛(wèi)治愈率，繼而拖累中國(guó)首款丙肝創(chuàng)新藥的上市。在得知自己不參加隨訪，對(duì)戈諾衛(wèi)這樣的創(chuàng)新藥會(huì)產(chǎn)生如此嚴(yán)重的負(fù)面影響后，患者百忙之中積極配合醫(yī)生并主動(dòng)參與了后續(xù)隨訪。“參加創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)的患者，不但有機(jī)會(huì)能治好疾病，也參與了中國(guó)首款丙肝創(chuàng)新藥的成功研發(fā)。”

       在患者之外，吳博士也提到了合作伙伴的支持。“一個(gè)藥能否成功上市除了臨床開(kāi)發(fā)以外還要能商業(yè)化生產(chǎn)，做100克、1公斤和幾十公斤完全不一樣，所以我們?cè)谧雠R床開(kāi)發(fā)的同時(shí)，也需要不斷優(yōu)化和完善生產(chǎn)工藝，創(chuàng)造新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)使創(chuàng)新藥能商業(yè)化生產(chǎn)。”年輕的歌禮在研發(fā)的同時(shí)，預(yù)見(jiàn)到生產(chǎn)的不易，提前籌備產(chǎn)業(yè)化基地，但原料藥的生產(chǎn)中，反應(yīng)釜的定制、購(gòu)買和安裝需要很長(zhǎng)時(shí)間，想要更高效快速地將藥送到患者手中的歌禮找到了藥明康德子公司合全藥業(yè)。“感謝MAH政策的東風(fēng)，也感謝合全的速度，及時(shí)地把我們的技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)去，并成功通過(guò)了原料藥的生產(chǎn)核查。如果沒(méi)有這些前提，可能戈諾衛(wèi)要再晚三個(gè)月上市，不僅耽誤中國(guó)病患的治療，還會(huì)影響到市場(chǎng)上丙肝治療的格局。”

       下一個(gè)十年，我們會(huì)在哪里？

       2018年戈諾衛(wèi)已經(jīng)治愈了3000多名丙肝患者，談及未來(lái)，吳博士提到了產(chǎn)品生命周期管理。“就像蘋果手機(jī)的迭代一樣，我們也在迭代更多的丙肝新藥，把更高、更好的組合治療方案帶給病患，直到丙肝疾病消失。”

       那么，下一個(gè)十年我們能消除丙肝嗎？對(duì)此吳博士和他的團(tuán)隊(duì)感到任重而道遠(yuǎn)，“丙肝一定會(huì)被消除，但需要遠(yuǎn)長(zhǎng)于10年的時(shí)間。”根據(jù)WHO對(duì)丙肝治療的目標(biāo)，2030年世界范圍內(nèi)丙肝診斷率要超過(guò)90%、治療率超過(guò)80%、死亡率下降65%。目前看來(lái)，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)還有一定的距離，仍需要全球科學(xué)界和工業(yè)界在丙肝篩查和治療上攜手努力。

       在中國(guó)丙肝領(lǐng)域一舉成名后，歌禮瞄準(zhǔn)了更遠(yuǎn)大的平臺(tái)，在它的研發(fā)管線上不少具有全球首創(chuàng)潛力的新藥正在加速推進(jìn)。“戈諾衛(wèi)上市就好比我們獲得了全運(yùn)會(huì)的冠軍，未來(lái)我們不僅要做中國(guó)首創(chuàng)，還要做全球首創(chuàng)，歌禮在根治乙肝和治療非酒精性脂肪性肝炎這兩個(gè)領(lǐng)域已經(jīng)站在了世界奧運(yùn)會(huì)決賽的跑道上。在未來(lái)的5年里，歌禮將不斷推出全球首創(chuàng)新藥惠及全球患者。”

       感謝歌禮為消除丙肝貢獻(xiàn)的力量，也祝福歌禮在世界級(jí)賽道上跑得更遠(yuǎn)。