靶向CAPN9具有抑制多種組織纖維化的治療潛力

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來源：細胞

2019-07-24

纖維化（fibrosis）是慢性疾病的常見病理結(jié)果。在纖維化期間，肌成纖維細胞產(chǎn)生的富含膠原蛋白的胞外基質(zhì)不斷沉積，最終取代了正常的組織實質(zhì)（tissue parenchyma），因而會損害組織功能。

纖維化（fibrosis）是慢性疾病的常見病理結(jié)果。在纖維化期間，肌成纖維細胞產(chǎn)生的富含膠原蛋白的胞外基質(zhì)不斷沉積，最終取代了正常的組織實質(zhì)（tissue parenchyma），因而會損害組織功能。通過間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（mesenchymal transition）產(chǎn)生肌成纖維細胞的祖細胞類型和細胞程序在不同的組織和疾病之間可能有所不同，但是它們在纖維化的起始、維持和進展中的作用被認為是普遍存在的。

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學(xué)等研究機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGFβ）有效地誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的上皮細胞、內(nèi)皮細胞或靜息成纖維細胞分化為肌成纖維細胞的能力依賴于二聚體鈣蛋白酶（calpain）的誘導(dǎo)表達和活性，其中鈣蛋白酶是一種非溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族，通過對許多底物進行翻譯后修飾調(diào)節(jié)著多種細胞事件。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月17日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Calpain 9 as a therapeutic target in TGFβ-induced mesenchymal transition and fibrosis”。

基于小干擾RNA（siRNA）的基因沉默實驗證實TGFβ誘導(dǎo)的小鼠乳腺上皮細胞系的間充質(zhì)轉(zhuǎn)變依賴于鈣蛋白酶9（calpain 9, CAPN9）的誘導(dǎo)表達，在此之前，作為鈣蛋白酶的一種異構(gòu)型，CAPN9被認為僅限于胃腸道。

由于Capn9的雙等位基因靶向而缺乏功能性CAPN9的小鼠是活的和可育的，但是對博來霉素（bleomycin）誘導(dǎo)的肺纖維化、四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化和血管緊張素II誘導(dǎo)的心臟纖維化和功能障礙具有明顯的抵抗作用。

據(jù)預(yù)測，功能缺失的CAPN9等位基因在東南亞很常見，它的純合頻率與哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）的預(yù)測結(jié)果相匹配。

這些研究人員還在人群中鑒定出一種常見的與治療不耐受性標志物相關(guān)的CAPN9功能喪失突變。

基于在生理環(huán)境下空間高度受限的CAPN9表達模式和CAPN9敲除小鼠的心臟健康，這些數(shù)據(jù)為宿主對旨在阻斷CAPN9的纖維化治療策略產(chǎn)生耐受性提供了一種強有力的特征。因此，靶向CAPN9可能具有抑制纖維化的治療潛力。

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