肺癌，100年前的罕見病，看人類如何與之抗衡？

       眾所周知，肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅的惡性腫瘤之一。“高發(fā)病率”、“五年生存率低”幾乎一度成為肺癌的特征詞，每年死于肺癌的人數(shù)約為176萬，相當于你讀完這篇文章的3分鐘里，就有10人會因為肺癌而去世（圖1）?；仡?009-2015的病例，肺癌的五年生存率僅為19.4%。

       圖1：2019年癌癥新增病例數(shù)與死亡人數(shù)預測

       值得一提的是，在一個世紀前，肺癌曾一度被認為是一種“罕見病”，因為舊一代的醫(yī)者對這種疾病的極度不了解，肺癌往往被誤診為肺結(jié)核。直至上世紀40年代末期，新診斷的肺癌病例數(shù)開始飆升，肺癌變?yōu)?ldquo;流行病”，并“流行”至今。過去肺癌病例的“罕見”可能與診斷技術(shù)的欠發(fā)達有關(guān)，但仍無法解釋肺癌的危險因子。

       煙草與肺癌

       肺癌與空氣污染的相關(guān)性研究在上個世紀的研究從未間斷。在上世紀60年代，英國皇家醫(yī)師學會和美國醫(yī)療總監(jiān)分別發(fā)表報告，向大眾普及了煙草的潛在危害。吸煙的男性患肺癌的可能性是不吸煙者的23倍，女性吸煙者患非吸煙者的可能性是非吸煙者的13倍?？傮w而言，美國80％至90％的肺癌被認為是由吸煙引起的。

       縱觀25年來美國肺癌新增與死于的病例數(shù)（圖2），不難發(fā)現(xiàn)，在美國，吸煙率自報告發(fā)布后出現(xiàn)下降，而肺癌發(fā)病率也出現(xiàn)了成比例的減少。煙草的控制功不可沒。

       圖2：1992年-2016年肺癌新增與死于的病例數(shù)

       基因與肺癌

       時至今日，相信大多數(shù)人都意識到吸煙與肺癌之間的密切聯(lián)系。然而，我們?nèi)匀宦牭竭@樣的聲音，

       “我的叔叔吸了60年，一輩子沒有患肺癌。”

       “我的姨媽從不吸煙，為什么卻得了肺癌！”

       是的，不吸煙者確實也會患上肺癌，盡管吸煙仍然是導致這種疾病的主要原因。那么除了煙草，還有哪些因素會導致人們罹患肺癌呢？

       與許多其他癌癥的發(fā)病機制相似，肺癌是由于致癌基因的激活或腫瘤抑制基因的失活引發(fā)的。如：K-ras原癌基因的突變導致大約10-30％的肺腺癌；EML4-ALK酪氨酸激酶融合基因突變；表皮生長因子受體（EGFR）調(diào)節(jié)細胞增殖，凋亡，血管生成，與肺癌侵襲相關(guān)。

       但現(xiàn)階段的化學療法（主要是鉑類雙聯(lián)體）仍是非致癌基因驅(qū)動晚期NSCLC的標準治療方法。然而，患者通常需在疾病進展時接受多系列化療。

       近年來治療方法有所改善，但對患者而言，治療收益仍尚欠，只有一小部分患者可從后期治療中獲益。上世紀七十年代至上世紀末，肺癌患者的生存率沒有明顯的改善（圖3）。

       圖3：上世紀末期肺癌患者的生存率

       白：男性1年生存率；黑：女性1年生存率；深灰：男性5年生存率；淺灰：女性5年生存率

       世紀之交，隨著醫(yī)藥工作者在分子生物學領域研究的不斷加深，對于組織學延伸研發(fā)的新型靶向治療的研究在近10年間出現(xiàn)爆發(fā)式增長（圖4）。靶向治療是一種使用藥物或其他物質(zhì)攻擊特定癌細胞的治療方法。與化學療法或放射療法相比，靶向療法對正常細胞的傷害通常較小。

       圖4：抗癌藥物研發(fā)數(shù)目圖

       EGFR抑制劑

       隨著分子生物學的快速發(fā)展，讓我們得以從更為微觀的角度去理解肺癌。不少研究發(fā)現(xiàn)，許多非小細胞肺癌（肺癌中的一種，約占總病例的85%）都與一種叫做EGFR的蛋白質(zhì)有關(guān)。

       EGFR蛋白的發(fā)現(xiàn)始于70年代。該蛋白的發(fā)現(xiàn)者亦是發(fā)現(xiàn)人類醫(yī)學史上首個確認的生長因子—神經(jīng)生長因子（NerveGrowthFactor）的諾獎獲得者StanleyCohen教授。

       他在耄耋之年常常感嘆：“我不曾想到EGFR蛋白的科研發(fā)現(xiàn)，在日后會開啟肺癌精準治療的大幕。而這一發(fā)現(xiàn)，只是緣起于實驗小鼠提前睜開的雙眸，緣起于我對幼雛孵化機制的好奇。”

       在純化神經(jīng)生長因子的過程中，Cohen教授在小鼠唾液腺的分泌物中，發(fā)現(xiàn)了另一神奇因子的端倪，這種因子能讓新生小鼠提前睜開雙眼、長出乳牙。終于，他與團隊終于證實了表皮生長因子（epidermalgrowthfactor，EGF）的存在。隨后通過后續(xù)實驗，Cohen教授團隊發(fā)現(xiàn)了這個可以與EGF結(jié)合的跨膜糖基受體——具有酪氨酸激酶活性的EGFR。

       50%-80%的NSCLC患者中都存在EGFR過表達，EGFR過表達與癌細胞不受控的生長與不良預后相關(guān)。EGFR突變與肺癌發(fā)病機理的關(guān)系使之成為靶向治療的主要候選分子。EGFR靶向抑制劑可以通過細胞膜并在癌細胞內(nèi)起作用，阻斷癌細胞生長和分裂所需的信號。

       第一代EGFR靶向抑制劑研發(fā)由此起步，第一代EGFR抑制劑吉非替尼（Gefitinib），厄洛替尼（Erlotinib）和?？颂婺幔–onmana）應運而生，肺癌治療也正式宣告進入靶向療法時代。肺癌患者中位生存期從4個月提升到40個月以上。

       值得關(guān)注的是，這些靶向療法的早期臨床結(jié)果顯得“參差不齊”。比如對于NSCLC患者來說，吉非替尼作為二線療法所帶來的中位總生存期（OS）為5.6個月，與安慰劑對照組的5.1個月并沒有顯著差別。但當我們用現(xiàn)代醫(yī)藥知識來看這個問題時，這實際上反映了癌癥患者精準治療的重要性。對于EGFR基因拷貝數(shù)較高的患者，藥物緩解率為37.5%，遠高于對照組的2.6%。所以對于明確存在EGFR突變的患者，其無進展生存期與緩解率也要顯著高于化療對照組。關(guān)于厄洛替尼的類似研究也反映了同樣的治療效果結(jié)論。

       為了進一步提高療效，醫(yī)藥工作者們隨即開發(fā)出了第二代EGFR抑制劑，阿法替尼（Gilotrif）與達可替尼（Dacomitinib）就是其中的代表。與第一代EGFR抑制劑不同，這些藥物可以實現(xiàn)靶點結(jié)合的不可逆性，因此有望更有效地抑制腫瘤的發(fā)展。在無進展生存期的比較上，第二代EGFR抑制劑確實展現(xiàn)出了更優(yōu)的療效。

       不過第一代和第二代EGFR抑制劑，都面臨了同樣的耐藥性問題，在接受EGFR抑制劑治療后，大約50%的患者會出現(xiàn)EGFRT790M突變，導致藥物耐受性的出現(xiàn)。

       阿斯利康研發(fā)的第三代EGFR抑制劑奧西替尼（Osimertinib）似乎又帶給了我們新的希望，在帶有EGFR突變的初治患者群體中，該藥的無進展生存期中位數(shù)為18.9個月，幾乎是第一代EGFR抑制劑數(shù)據(jù)的2倍（10.2個月）。但猝不及防的是，第三代藥物相伴的C797S耐藥突變也隨之出現(xiàn)。

       就在本月，正大天晴在研新藥TQB3804在中國即將率先步入1期臨床試驗，它不僅能克服第三代EGFR抑制劑耐藥后產(chǎn)生的兩大類常見三重突變，更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發(fā)的T790M突變。該藥物有望成為破解C797S耐藥突變的第四代EGFR靶向抑制劑。

       ALK抑制劑

       EGFR抑制劑為肺癌靶向療法吹響了嘹亮的號角。后續(xù)不斷有新的創(chuàng)新療法嶄露頭角。間變性淋巴瘤激酶（Anaplasticlymphomakinase,ALK）作為NSCLC新興的生物標記物和治療靶標，最近得到眾多關(guān)注。

       在NSCLC患者中，大約有5%的患者帶有ALK基因重排變異。這一比例雖然不高，但NSCLC患者中的ALK重排常見于年輕非吸煙腺癌患者。ALK是位于2號染色體上胰島素受體家族的一員，編碼跨膜受體酪氨酸激酶，可驅(qū)動腫瘤生長。

       由輝瑞公司生產(chǎn)的第一代ALK抑制劑克唑替尼（Crizotinib）于2011年被FDA批準用于治療晚期肺癌。對82例ALK誘發(fā)肺癌患者的初步I期試驗的早期結(jié)果顯示，患者總體反應比率為57％，8周控制率為87％，6個月的無進展生存率為72％。2014年，二代ALK抑制劑Ceritinib被FDA批準用于治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，這些患者已經(jīng)進展或?qū)诉蛱婺岵荒褪堋?/p>

       2018年，輝瑞宣布FDA批準該公司研發(fā)的第三代ALK抑制劑Lorbrena上市，用于治療ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。此藥不僅能治療對其他ALK抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者，還可以穿透血腦屏障，帶來了48%的緩解率。

       VEGF抑制劑

       癌細胞在復制期間產(chǎn)生一種稱為血管內(nèi)皮生長因子（VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF）的物質(zhì)，它會導致新血管形成（血管生成）并加速癌癥生長。VEGF抑制劑可以阻止新血管形成，進而會殺死癌細胞，因為癌細胞需要新的血管補給的豐富營養(yǎng)才能生長。

       此類VEGF抑制劑多與其他抗癌藥物使用。

       2006年，F(xiàn)DA批準貝伐單抗（Bevacizumab）聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療用于一線晚期非鱗狀NSCLC。該研究表明使用聯(lián)合貝伐單抗治療的患者的總體存活率提高了兩個月。

       2014年，F(xiàn)DA批準雷莫蘆單抗（Ramucirumab）聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。

       免疫檢查點抑制劑

       除了上述的各種酶類抑制劑，最近大熱的免疫檢查點抑制劑治療也在抗肺癌藥物中大放異彩。提及免疫檢查點，大家并不陌生，去年諾獎的獲得者所研領域就是它。

       某些類型的免疫細胞，如T細胞和一些癌細胞有一定的蛋白質(zhì)，稱為關(guān)卡蛋白（CheckpointProtein），其表面上保持免疫反應的檢查。當癌細胞含有大量這些蛋白質(zhì)時，它們不會被T細胞攻擊和殺死。免疫檢查點抑制劑阻斷這些蛋白質(zhì)，幫助T細胞增強殺死癌細胞的能力。此類藥物已被用于治療一些晚期NSCLC患者。在免疫療法問世前，晚期NSCLC患者的5年平均生存率僅為5.5%。而在免疫療法的治療下，患者的總生存率可以達到18%！

       2016年4月，羅氏公司的阿特珠單抗（Tecentriq）已被FDA授予快速通道肺癌藥物，加速了藥物審批過程。同年10月，F(xiàn)DA批準阿特珠單抗用于轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。今年4月，F(xiàn)DA擴大此藥適用癥，批準阿特珠單抗與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者的一線治療。此藥是唯一一個獲批用于NSCLC一線療法的PD-(L)1單抗。同時也是20多年來ES-SCLC患者初次獲得新的一線治療選擇。

       其實除了阿特珠單抗，還有一位全能型的PD-1抑制劑藥物——派姆單抗（Keytruda）：

       2016年10月，F(xiàn)DA批準派姆單抗作為PD-L1高表達（>50%）的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線療法；

       2017年5月，F(xiàn)DA批準派姆單抗與培美曲塞和卡鉑聯(lián)用，作為轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC一線療法；

       2018年8月，F(xiàn)DA批準派姆單抗與培美曲塞和鉑類化療聯(lián)用，作為無EGFR/ALK基因突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療；

       2018年10月，F(xiàn)DA批準派姆單抗與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用，用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療；

       今年3月，NMPA批準派姆單抗與化療聯(lián)用用于晚期非鱗癌肺癌患者的一線治療方法，成為首個在國內(nèi)上市的免疫聯(lián)合方案。

       值得一提的是，截至目前，派姆單抗已經(jīng)全部覆蓋肺癌適應癥，同時一線療法也僅剩NSCLC尚未攻破，相信這將是派姆單抗抗肺癌之戰(zhàn)斗的最后一城。據(jù)了解，派姆單抗廣泛期小細胞肺癌驗證性3期臨床試驗KEYNOTE-604仍在進行中，后續(xù)臨床進展仍舊值得長期關(guān)注。

       在2019年6月4日，EvaluatePharma?發(fā)布《WorldPreview2019,Outlookto2024》，預測在2024年，派姆單抗全球銷售額預計會突破170億美元，5年復合增長率15%，同時將會取代修美樂榮膺下一代藥王。預言究竟是否能成真，相信時間會給我們答案的。

       最后的話

       先有無數(shù)的基礎生命科學研究者為醫(yī)藥研發(fā)奠定堅實的理論之路，后有醫(yī)藥開發(fā)者研發(fā)出為無數(shù)困于病痛的生命帶來的希望之藥。如同EGFR蛋白發(fā)現(xiàn)者，諾貝爾獲得者Cohen教授兒時啟蒙時所想那樣。

       那些看似毫無生機的蛋（Molecularmechanism），終將羽化成為怎樣鮮活的生命（Life-savingdrug），讓我們拭目以待！