遇見劉利平 | 一個(gè)想把新藥結(jié)構(gòu)式刻在墓碑上的創(chuàng)業(yè)者

       如果能在離開這個(gè)世界的時(shí)候，留下一道公式，一則定理，一個(gè)新藥的結(jié)構(gòu)式，那將是怎樣豐富的一生？君圣泰創(chuàng)始人劉利平博士是筆者遇見的受訪者中，第一個(gè)提到“想把新藥結(jié)構(gòu)式刻在墓碑上”的創(chuàng)業(yè)者。

       為何會(huì)有這種想法？這或許與劉利平正在從事的根植中國(guó)、面向全球的原創(chuàng)新藥開發(fā)工作有關(guān)。開發(fā)出在全球市場(chǎng)占有一席之地的“重磅炸   彈”藥物（blockbuster drug）是所有從事新藥研發(fā)人員畢生的追求和夢(mèng)想，劉利平當(dāng)然也不例外。

       在全球范圍內(nèi)，相比其他慢性疾病，唯有慢性肝病導(dǎo)致的死亡率持續(xù)上升，其中非酒精性脂肪肝炎（NASH）是危害人類健康的主要慢性肝病之一。在美國(guó)，隨著丙肝被治愈，NASH正成為肝移植最主要誘因。在中國(guó)，隨著生活水平提高，慢性病已經(jīng)成為威脅國(guó)民健康的頭號(hào)殺手，其中NASH的發(fā)病率逐年升高。

       NASH一般伴隨著肥胖、2型糖尿病、高血脂、高血壓等代謝綜合征高發(fā)，在全球發(fā)病率已經(jīng)高達(dá)3~5%且持續(xù)上升，在糖尿病患者中發(fā)病率更是高達(dá)22%；同時(shí)是導(dǎo)致肝硬化的主要原因之一，NASH患者10~15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15%~25%。

       一、站在未來看現(xiàn)在，找準(zhǔn)賽道

       在2014年的JP摩根大會(huì)上，Intercept公布奧貝膽酸治療NASH的II期臨床數(shù)據(jù)后，股價(jià)從72.39美元飆升至445.83美元，成為當(dāng)年JP摩根上的“黑馬”企業(yè)。這反映出市場(chǎng)對(duì)攻克NASH的訴求呼聲漸高，使得投資者對(duì)奧貝膽酸寄予厚望。

       當(dāng)所有人都在被奧貝膽酸發(fā)出的光環(huán)驚嘆，有著多年代謝病藥物開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的劉利平卻從數(shù)據(jù)中看到一顆“黑子”——受試患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL）上升。這意味著，NASH患者接受奧貝膽酸治療，雖然能夠使肝 臟獲益，但會(huì)帶來潛在的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

       基于既往對(duì)代謝病藥物開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，劉利平和她的團(tuán)隊(duì)推測(cè)由于NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多合并其他慢性代謝病，針對(duì)單一靶點(diǎn)的藥物對(duì)于NASH治療未必是解。同時(shí)，由于NASH是一個(gè)慢性病，患者需要長(zhǎng)期服藥，因此對(duì)藥物的安全性要求也非常高。

       一個(gè)理想的治療NASH的藥物，應(yīng)該在保證長(zhǎng)期用藥安全性的前提下，針對(duì)多通路多靶點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)持續(xù)臨床效果的關(guān)鍵。而后的事實(shí)也證明：Gilead、Novartis、Allergan等巨頭在NASH藥物開發(fā)領(lǐng)域，紛紛布局聯(lián)合療法以期達(dá)到多靶點(diǎn)多通路的效果。

       “NASH好比四、五十年前的糖尿病，將是一個(gè)水大魚大的市場(chǎng)。就像胰島素上市近百年，****上市50多年，糖尿病領(lǐng)域還是需要很多藥物，胰島素、GLP-1、DPP4、SGLT-2類藥物每年賣出幾十億美元的銷量，解決大量需求。”劉利平解釋道，“在人類幾百萬年的進(jìn)化過程中，對(duì)食物的熱愛已經(jīng)寫進(jìn)了我們基因的源代碼。很多人每天談減肥，可是真能瘦下來的比例又有多少呢？”

       一個(gè)新藥的開發(fā)平均需要10年。劉利平深知，隨著時(shí)間推移，一旦疾病譜發(fā)生改變，現(xiàn)在的投入有可能是“竹籃打水一場(chǎng)空”。要做，就做未來的疾病，解決未來的痛點(diǎn)，而NASH恰好是未來的高發(fā)疾病，未雨綢繆正當(dāng)時(shí)。

       二、埋頭苦干時(shí)，更要知己知彼

       如前所述，劉利平在5年前便意識(shí)到奧貝膽酸的“不完美”，并決定做更好的NASH藥物。通過查閱大量文獻(xiàn)，他們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)解決NASH的途徑是開發(fā)多通路多靶點(diǎn)的藥物或者建立組合療法。

       在化合物設(shè)計(jì)上，君圣泰制定了“肝 臟獲益+心血管獲益”的雙重目標(biāo)，并篩選出候選分子HTD1801。此外，該公司還開發(fā)了多款治療胰 腺炎等其他消化代謝疾病的在研產(chǎn)品，比如計(jì)劃遞交開展II期臨床試驗(yàn)的HTD4010。

       2018年10月，君圣泰順利獲得FDA同意開展HTD1801用于治療NASH的臨床II期試驗(yàn)；一個(gè)月之后，F(xiàn)DA授予HTD1801治療NASH的快速通道審評(píng)資格認(rèn)定，這是目前中國(guó)公司唯一獲得美國(guó)FDA快速通道認(rèn)證的NASH在研新藥。

       通過罕見病加速上市的策略是很多國(guó)際公司開發(fā)產(chǎn)品的策略。 據(jù)IQVIA最新發(fā)布的研究報(bào)告，在2018年FDA批準(zhǔn)上市的59款藥物中，57.6%（34款）曾被授予孤兒藥資格。

       原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種罕見性疾病，奧貝膽酸曾拿到該適應(yīng)癥的“孤兒藥”稱號(hào)，并在2016年5月27日以作為PBC二線藥物的角色，獲得FDA的上市批準(zhǔn)。

       借鑒奧貝膽酸的臨床開發(fā)策略，劉利平和她的團(tuán)隊(duì)根據(jù)HTD1801的化合物設(shè)計(jì)將眼光瞄準(zhǔn)了另一種罕見肝病、但目前尚沒有藥物批準(zhǔn)上市的原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。

       雖然PBC和PSC同屬于非感染性慢性進(jìn)行性罕見肝病，兩者的發(fā)病機(jī)制及患者人群卻有很大的不同。PSC除了與膽管、肝有關(guān)，還與炎癥性腸病、肝腸循環(huán)等有關(guān)，而君圣泰設(shè)計(jì)的候選藥物HTD1801在設(shè)計(jì)時(shí)恰巧考慮了肝腸循環(huán)機(jī)制。

       2016年君圣泰向FDA申請(qǐng)并獲得了HTD1801治療PSC的孤兒藥資格認(rèn)定。2018年，F(xiàn)DA授予了HTD1801治療PSC的快速通道審評(píng)資格認(rèn)定。據(jù)公開信息顯示，HTD1801是目前全球唯一一張治療PSC的快速通道審評(píng)資格。

       劉利平坦言，NASH是“大適應(yīng)癥”，臨床試驗(yàn)涉及的受試人數(shù)較多，臨床研究戰(zhàn)線較長(zhǎng)。而PSC屬于罕見性疾病領(lǐng)域，患者群體較少，臨床試驗(yàn)規(guī)模也小很多。順利的話，HTD1801也有望像奧貝膽酸拿下PBC一樣，成為全球第一個(gè)獲批的PSC藥物。

       科學(xué)創(chuàng)新不是一蹴而就的，需要時(shí)間的積累。但企業(yè)卻需要在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中找到一個(gè)生存點(diǎn)。劉利平發(fā)自內(nèi)心地感謝Intercept這樣的先行者，讓他們從中借鑒和學(xué)習(xí)臨床開發(fā)策略。

       奧貝膽酸帶有“折扣”的III期臨床結(jié)果，讓投資者看到還有很多亟需填補(bǔ)的空白，越來越多投資交易涌入這個(gè)領(lǐng)域。就在記者采訪劉利平的前一天，勃林格殷格翰宣布以8.7億美元（4000萬美元首付款+8.3億美元里程碑付款）從柳韓洋行引進(jìn)一款GLP-1/FGF21受體雙重激動(dòng)劑，開發(fā)NASH適應(yīng)癥。

       與此同時(shí)，接二連三的臨床試驗(yàn)未達(dá)終點(diǎn)消息使得NASH開發(fā)正面臨“山重水復(fù)疑無路”的困境。比如吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）是第一個(gè)完成III期臨床的NASH新藥，但未能達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)；諾華/Conatus 合作開發(fā)的Emricasan（VAY785）在治療NASH的一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)未到達(dá)主要終點(diǎn)……

       沒想到的是，劉利平對(duì)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手每一個(gè)試驗(yàn)背后的細(xì)節(jié)都掌握得特別清楚。從NASH發(fā)病機(jī)制到候選藥物的靶點(diǎn)通路，從臨床設(shè)計(jì)的不夠嚴(yán)謹(jǐn)?shù)狡髽I(yè)制定策略的激進(jìn)……其中每個(gè)產(chǎn)品的劑量爬坡、試驗(yàn)組與對(duì)照組的人數(shù)比例、試驗(yàn)結(jié)果的分析與推導(dǎo)，她幾乎都熟稔在心，甚至指出其中的避險(xiǎn)策略。不知道的，還以為她是在講述自家產(chǎn)品。

       零零白骨陣，座座豐碑論。劉利平表示，“NASH開發(fā)的'坑'很多。先驅(qū)和先烈，很多時(shí)候僅差一小步……”在創(chuàng)新早已無國(guó)界的全球化環(huán)境下，做創(chuàng)新藥企業(yè)，首先便是要思考，自己究竟拿什么到國(guó)際舞臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)。

       在不忘初心、埋頭苦干的同時(shí)，劉利平常提醒自己：仰望星空，知己知彼。正是通過分析競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的得與失，得以更加巧妙地進(jìn)行設(shè)計(jì)和開發(fā)，從而幫助君圣泰順利避開一些“坑”。

       借鑒前人失敗的經(jīng)驗(yàn)，在數(shù)位國(guó)際肝病專家的指導(dǎo)下，君圣泰為HTD1801設(shè)計(jì)出“可預(yù)測(cè)、可實(shí)現(xiàn)”的臨床研究終點(diǎn)。已有數(shù)據(jù)證實(shí)，該候選分子活性組分在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的成藥性，肝 臟和心血管雙重獲益。如今，NASH和PSC適應(yīng)癥正在進(jìn)行II期臨床，君圣泰計(jì)劃在2020年公布II期臨床研究數(shù)據(jù)。

       于患者而言，劉利平希望HTD1801成為NASH和PSC一線治療和基礎(chǔ)治療；于個(gè)人而言，她希望在自己“百年之后”，能將這個(gè)分子結(jié)構(gòu)式刻在她的墓碑上。

       三、創(chuàng)業(yè)路上，與智者同行

       劉利平于2011年回國(guó)創(chuàng)業(yè)，回國(guó)前曾在Stealth Bio和MannKind等生物科技公司擔(dān)任科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)職位。業(yè)內(nèi)人士對(duì)這兩家頗有特色的企業(yè)應(yīng)該比較清楚，前者從事線粒體藥物研究，后者開發(fā)了可吸入性胰島素。

       在尚未決定創(chuàng)業(yè)之前，一直負(fù)責(zé)早期研究開發(fā)的劉利平在2006年決定攻讀MBA。“醫(yī)藥企業(yè)不是科研機(jī)構(gòu)，它有商業(yè)上的考慮。一般研發(fā)人員在企業(yè)比較被動(dòng)，董事會(huì)掌控著關(guān)閉或啟動(dòng)某個(gè)項(xiàng)目的權(quán)限。”劉利平解釋道。

       為更好地進(jìn)行研究，劉利平認(rèn)為理解商業(yè)決策的本質(zhì)迫在眉睫，便前往商學(xué)院進(jìn)修。像前面聊到“知己知彼、百戰(zhàn)不殆”的商業(yè)戰(zhàn)術(shù)，或與她在MBA課堂里接受的啟迪有關(guān)。

       “劉博危機(jī)意識(shí)特別強(qiáng)烈，這是我在跨國(guó)藥企工作十幾年從未體會(huì)到的一種感受。”坐在一旁的君圣泰首席運(yùn)營(yíng)官兼商務(wù)官吳藝霞趁著劉利平停頓的空隙，插了一句。

       這份危機(jī)感從何而來？劉利平若有所思，“可能與我一直在startup成長(zhǎng)有關(guān)。在創(chuàng)業(yè)前，就深刻體會(huì)一家企業(yè)從無到有、一步步走向成功的不易，首要目標(biāo)是活下去。因?yàn)楫?dāng)生存都有問題時(shí)，其他再宏偉的目標(biāo)可能僅僅是空想。”

       在中、小生物技術(shù)公司里成長(zhǎng)的劉利平，職業(yè)生涯做出的業(yè)績(jī)卻不容小覷。她曾主導(dǎo)1個(gè)新藥上市申請(qǐng)，10多個(gè)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，并見證2個(gè)“老東家”在美國(guó)納斯達(dá)克成功上市。

       當(dāng)記者追問她為何將“把新藥結(jié)構(gòu)式刻在墓碑上”作為一個(gè)目標(biāo)時(shí)？她談到自己是極簡(jiǎn)主義者，于個(gè)人沒有太多的物質(zhì)需求，希望在其擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，開發(fā)出世界級(jí)的新藥；對(duì)于一手創(chuàng)辦的君圣泰，她則希望將其打造為一個(gè)源自中國(guó)的世界級(jí)新藥公司，類似日本的Takeda、丹麥的Novo Nordisk等等。

       劉利平還透露，之所以塑造出這樣的價(jià)值觀，離不開她身邊多位智者的啟迪。比如一生創(chuàng)辦17家醫(yī)療健康技術(shù)企業(yè)的Alfred Mann；晨興創(chuàng)投主席陳樂宗博士；海普瑞的創(chuàng)始人李鋰先生……

       從這些智者的身上，她認(rèn)識(shí)到商業(yè)（合作）的第一要素是利他（滿足他人需求）。正如默克集團(tuán)創(chuàng)始人喬治·默克所言，“我們應(yīng)當(dāng)永遠(yuǎn)銘記，藥物是為人類而生產(chǎn)，不是為追求利潤(rùn)而制造的。只要我們堅(jiān)守這一信念，利潤(rùn)必將隨之而來” 。

       我們?cè)谠L談中還聊到巴菲特。與一般人對(duì)巴菲特的財(cái)富和投資之道的膜拜有所不同，劉利平則認(rèn)為這位老人在獲得巨大財(cái)富后，依舊保持高度自律和謙卑心態(tài)，不停止學(xué)習(xí)的**是值得我們效仿的。她生命中遇見的幾位智者，早已實(shí)現(xiàn)了財(cái)富自由，亦皆具有這樣超凡的**。

       以終為始的目標(biāo)導(dǎo)向，如影隨形的危機(jī)意識(shí)，劉利平是一個(gè)十分難得的創(chuàng)業(yè)者。如果說有什么不足的話，記者擔(dān)憂她這份率真能否在世俗中游刃有余？

       劉利平似乎猜到記者的顧慮，也談到個(gè)人性格導(dǎo)向的企業(yè)文化，并希望匯聚不同背景的合作伙伴，吸收多樣化的觀點(diǎn)，促使她多角度、更開放地思考，并將君圣泰打造成為一家真正國(guó)際化的創(chuàng)新藥企業(yè)。

       盡管創(chuàng)業(yè)艱辛，劉利平卻心懷感恩，她慶幸自己沒有生在敘利亞、伊拉克等戰(zhàn)火紛飛的國(guó)家，而是生在不斷崛起的中國(guó)。社會(huì)的進(jìn)步，國(guó)家的發(fā)展，環(huán)境的穩(wěn)定，賦予了他們這代人諸多機(jī)遇。能夠創(chuàng)業(yè)，做點(diǎn)事情，她覺得既是一份幸運(yùn)，也是一種責(zé)任。

       正是率真坦誠(chéng)的心態(tài)和行為，使得君圣泰員工私底下直呼劉利平“AI”，A指的Authenticity（真實(shí)），I指的是Integrity（誠(chéng)信）。君子之風(fēng)，圣人之道，泰然處世。劉利平的人格魅力，似乎已經(jīng)刻畫在“君圣泰”這三個(gè)字的意境里。最后，衷心祝愿這位崇尚“AI”的創(chuàng)業(yè)者，乘風(fēng)破浪，披荊斬棘。