飽受質(zhì)疑的神經(jīng)節(jié)苷脂被“限”

       神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場的一場變局已經(jīng)悄然發(fā)生。

       7月1日，第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄公布，20個品種中，常年雄踞神經(jīng)系統(tǒng)用藥銷售額前列的神經(jīng)節(jié)苷脂、奧拉西坦、小牛血去蛋白、鼠神經(jīng)生長因子等超10億元的大品種名列其中。實際上，由于輔助用藥監(jiān)管、醫(yī)?？刭M等政策的出臺，這些藥品在近兩年已經(jīng)出現(xiàn)了明顯的銷量下滑。

       在此次公布的品種中，由于神經(jīng)節(jié)苷脂產(chǎn)品使用范圍覆蓋醫(yī)院多個科室，多年位居神經(jīng)系統(tǒng)用藥銷售額榜首，年銷售額一度超過20億元。

       記者發(fā)現(xiàn)，這樣一款“神藥”的原研藥卻早已被中國禁止進口、銷售和使用，國內(nèi)廠家生產(chǎn)的仿制藥也曾被原國家食藥監(jiān)總局發(fā)文要求修訂說明書。同時，其籠統(tǒng)的適應癥描述也受到眾多醫(yī)生、藥師的質(zhì)疑。

       隨著國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄的陸續(xù)公布、醫(yī)?？刭M的持續(xù)趨緊，我國神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場結(jié)構(gòu)變革已經(jīng)勢不可擋，一批價格高昂的“萬能神藥”必將走下神壇。

       原研藥被禁

       “重塑杰”和“施捷因”因為存在重大安全風險被中國停止銷售、使用。

       單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞中存在的眾多神經(jīng)節(jié)苷脂的一種（以下簡稱“神經(jīng)節(jié)苷脂”），在臨床上使用十分廣泛，覆蓋神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、兒科等多個領(lǐng)域。

       根據(jù)平安證券研報，2018年神經(jīng)節(jié)苷脂在樣本醫(yī)院銷售額達12.69億元，居所有品種第26位，神經(jīng)系統(tǒng)用藥第二位。2017年，神經(jīng)節(jié)苷脂則居神經(jīng)系統(tǒng)用藥銷售額第一位。

       國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂藥品共25個批文，涉及8個生產(chǎn)廠家。

       神經(jīng)節(jié)苷脂的原研藥為巴西的醫(yī)藥公司生產(chǎn)的“重塑杰”和阿根廷的醫(yī)藥公司生產(chǎn)的“施捷因”。除了巴西和阿根廷，神經(jīng)節(jié)苷脂僅在中國上市。

       然而，“重塑杰”和“施捷因”卻因為存在重大安全風險被中國停止銷售、使用。2017年6月，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于暫停銷售使用單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液的公告》，總局組織開展進口藥品境外生產(chǎn)檢查，發(fā)現(xiàn)“重塑杰”的生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致，存在重大質(zhì)量安全風險，決定在中國境內(nèi)暫停銷售、使用和進口。2017年10月，原國家食藥監(jiān)總局再次發(fā)布公告，“施捷因”因生產(chǎn)和質(zhì)量管理不符合中國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》而被暫停在中國境內(nèi)銷售、使用和進口。

       盡管原研藥品已經(jīng)被暫停進口，但國內(nèi)仍有多家醫(yī)藥公司生產(chǎn)銷售神經(jīng)節(jié)苷脂的仿制藥，并常年雄踞神經(jīng)類藥品銷售額榜首。

       不過，國家藥監(jiān)部門此前曾發(fā)文要求修訂神經(jīng)節(jié)苷脂的藥品說明書。

       為保障公眾用藥安全，2016年11月10日，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于修訂單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑說明書的公告》，決定對單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射劑說明書增加警示語，并對【不良反應】【禁忌】【注意事項】【兒童用藥】等項進行修訂。

       記者查閱齊魯制藥生產(chǎn)的“申捷”、哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)生產(chǎn)的“博司捷”、長春翔通生產(chǎn)的“澳苷”、四環(huán)制藥生產(chǎn)的“澳環(huán)”等神經(jīng)節(jié)苷脂產(chǎn)品說明書看到，上述產(chǎn)品適應癥均為用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；帕金森氏病。

       在不良反應一項，修訂后的產(chǎn)品說明也較為詳細，提示包括皮膚及附件損害、全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害及**障礙、胃腸系統(tǒng)損害、心血管系統(tǒng)損害和其他。

       “萬能神藥”

       賽隆藥業(yè)宣傳，神經(jīng)節(jié)苷脂可用于神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科等多個科室。

       原北京和睦家醫(yī)院藥劑師冀連梅指出，神經(jīng)節(jié)苷脂的說明書中更應該修訂的是那句“萬金油”屬性的適應癥——用于治療血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。因為這句籠統(tǒng)的適應癥，這藥便被過度應用到與神經(jīng)損傷沾邊的一系列疾病上，如腦出血、缺血性腦卒中（俗稱“中風”）、創(chuàng)傷性腦損傷甚至新生兒缺血缺氧性腦病等。

       在神經(jīng)節(jié)苷脂的生產(chǎn)廠家之一賽隆藥業(yè)官方網(wǎng)站的產(chǎn)品頁面上，宣傳語顯示神經(jīng)節(jié)苷脂是“國際公認修復神經(jīng)、促進神經(jīng)再生的高效藥物”。

       另外網(wǎng)站顯示單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂具有機理獨特、療效顯著、安全性高、適應癥廣、用藥科室多等優(yōu)勢，是唯一可以通過血腦屏障并對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有修復和保護作用的神經(jīng)節(jié)苷脂。賽隆藥業(yè)產(chǎn)品招商宣傳頁顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂可用于神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、老年科、急診科、兒科、骨科、腫瘤科等科室。

       賽隆藥業(yè)方面未對記者采訪作出回應。

       對于神經(jīng)節(jié)苷脂在眾多領(lǐng)域的作用，冀連梅和北京和睦家藥師牟金金通過檢索評估，對其有效性提出了質(zhì)疑。

       對于急性脊髓損傷和急性缺血性腦卒中，Cochrane系統(tǒng)評價納入的對照研究結(jié)果均表明神經(jīng)節(jié)苷脂與安慰劑之間沒有統(tǒng)計學意義的差異，沒有證據(jù)支持神經(jīng)節(jié)苷脂在急性脊髓損傷和急性缺血性腦卒中患者中的益處，反而要警惕其不良反應。

       2002年美國神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會發(fā)表的急性脊髓損傷藥物治療循證指南指出，將神經(jīng)節(jié)苷脂納入治療標準和治療指南的證據(jù)都是不充分的，它的臨床益處并未被證實，可以作為一種輔助治療選擇。2013年更新版則指出，在急性脊髓損傷患者中不推薦使用神經(jīng)節(jié)苷脂。

       對于帕金森氏病，目前一些小樣本研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂或許可以改善帕金森氏病患者的癥狀和減緩其疾病進展。國內(nèi)一篇系統(tǒng)評價顯示可以改善帕金森氏病患者的運動功能，不良反應輕微，注射部位相關(guān)不良事件比安慰劑組高。

       對于化療引起的周圍神經(jīng)病變，有系統(tǒng)評價研究顯示其在降低周圍神經(jīng)**發(fā)生率方面優(yōu)于安慰劑。納入相關(guān)研究均為中文研究。同時偏倚風險較高，其結(jié)論有待進一步證實。

       查到的中文文獻基本上都顯示神經(jīng)節(jié)苷脂有效，但是冀連梅和牟金金認為納入的這些中文文獻研究普遍質(zhì)量低，結(jié)果不可靠。

       因此，冀連梅指出，對于說明書上的適應癥：血管性或外傷性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷和帕金森氏病，其支持證據(jù)并不充分，不推薦常規(guī)使用，最多作為一種輔助治療選擇，同時也要警惕其不良反應。對于超說明書的適應癥，包括超用藥人群，如“新生兒缺血缺氧性腦病”，均缺乏高質(zhì)量證據(jù)支持，因此，不推薦使用。

       重點監(jiān)控

       神經(jīng)節(jié)苷脂2018年在樣本醫(yī)院銷售額為12.69億元，同比下降了35.60%。

       我國神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場規(guī)模龐大。根據(jù)國內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)，國內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場規(guī)模從2012年的138.7億元增長到2018年的224.88億元，在治療大類中居第4位，占比9.85%。

       然而，平安證券研報指出，我國神經(jīng)系統(tǒng)用藥等大類用藥結(jié)構(gòu)與國外不同，營養(yǎng)類、輔助類藥物居多，且用藥金額較大。隨著輔助用藥監(jiān)管逐漸加劇，該大類中除神經(jīng)節(jié)苷脂，還有奧拉西坦、鼠神經(jīng)生長因子、小牛血去蛋白提取物、腦苷肌肽等均為輔助性用藥，近兩年銷售額均出現(xiàn)明顯下滑，這也直接導致神經(jīng)系統(tǒng)用藥銷售額2018年整體下滑2.94%。

       根據(jù)華泰證券研報，神經(jīng)節(jié)苷脂2018年在樣本醫(yī)院銷售額為12.69億元，同比下降了35.60%。而在2017年，神經(jīng)節(jié)苷脂的銷售額就已經(jīng)下降了19%。

       7月1日，國家衛(wèi)健委會同國家中醫(yī)藥局發(fā)布《關(guān)于印發(fā)第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品）的通知》（以下簡稱《通知》），供各地在加強合理用藥管理、開展公立醫(yī)院績效考核等工作中使用?！锻ㄖ吠瑫r要求，制定省級和各醫(yī)療機構(gòu)目錄；重點監(jiān)控目錄內(nèi)藥品的臨床應用；加強目錄外藥品的處方管理；加強藥品臨床使用監(jiān)測和績效考核。

       第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（以下簡稱“目錄”）包含神經(jīng)節(jié)苷脂、腦苷肌肽、奧拉西坦等共計20個品種藥品。

       國家對合理用藥監(jiān)管早有跡象可循，《通知》的發(fā)布是對此前相關(guān)政策的進一步貫徹落實。2018年12月12日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于做好輔助用藥臨床應用管理有關(guān)工作的通知》，要求各地衛(wèi)健委高度重視輔助用藥臨床應用管理工作，制訂目錄，明確醫(yī)療機構(gòu)輔助用藥范圍。

       重點監(jiān)控藥品相關(guān)管理最早可追溯到2015年國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導意見》，此后大多省份出臺相關(guān)政策及目錄對該類藥品進行管控，多數(shù)品種用量已下降明顯。根據(jù)東方財富證券研究所發(fā)布的研究報告，目錄中20個品種在2018年樣本醫(yī)院端合計銷售額達到138.25億元，同比下滑25.38%，所有品種銷售額均大幅下滑。其中神經(jīng)節(jié)苷脂、磷酸肌酸鈉、復合輔酶、鼠神經(jīng)生長因子、胸腺五肽、骨肽、馬來酸桂哌齊特等品種銷售額同比下滑30%以上。

       數(shù)據(jù)顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂的前五大生產(chǎn)廠家為齊魯制藥（60.03%）、哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)（14.22%）、西南藥業(yè)（7.16%）、北京賽升藥業(yè)（5.73%）和長春翔通（5.10%）。

       齊魯制藥宣傳部工作人員向記者表示，公司會嚴格履行國家相關(guān)政策。四環(huán)醫(yī)藥方面未對記者采訪作出回應。

       隨著國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄的陸續(xù)公布、醫(yī)保控費的持續(xù)趨緊，我國神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場結(jié)構(gòu)變革已經(jīng)勢不可擋，一批價格高昂的“萬能神藥”必將走下神壇。