隨著國家創(chuàng)新藥政策的出臺(tái)，科研院所和藥品研發(fā)企業(yè)對(duì)新藥的研發(fā)熱情不斷，對(duì)新藥藥理毒理與成藥性的研究，在切實(shí)保障有價(jià)值的新藥盡快上市同時(shí)，提高患者用藥安全和生活質(zhì)量。
成都華西海圻醫(yī)藥科技有限公司高級(jí)項(xiàng)目經(jīng)理段嘉川先生結(jié)合十余年的行業(yè)從業(yè)與新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，從藥代和毒理性研究解釋新藥的成效性，分享新技術(shù)藥物帶來的挑戰(zhàn)與解決方法。
01
新藥研發(fā)成藥性評(píng)估
新藥系指未曾在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品。傳統(tǒng)的新藥研發(fā)需通過標(biāo)靶研究、藥物篩選、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)的優(yōu)化、臨床前研究候選化合物確認(rèn)四個(gè)基本階段，是一個(gè)消耗巨大財(cái)力、物力、人力的過程，困難重重；如何通過現(xiàn)有技術(shù)和掌握安全性評(píng)估的知識(shí)去優(yōu)化這個(gè)過程，顯得非常的關(guān)鍵。
傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，很多新藥研發(fā)希望在臨床階段結(jié)合藥物臨床研究的藥理毒理研究結(jié)果，更早期的在研發(fā)階段將不適合的藥物排除在新藥研發(fā)管線之外。自然，這就對(duì)新藥成藥性提出了極高的標(biāo)準(zhǔn)要求，需要擁有非常豐富的經(jīng)驗(yàn)在才能夠在優(yōu)化過程階段給出正確的指導(dǎo)。
眾所周知新藥研發(fā)和早期篩選的評(píng)估原則；在新藥研發(fā)的原則里，最重要的一是安全，二是有效，三是質(zhì)量可控；與成藥性評(píng)估關(guān)聯(lián)較大的新藥篩選原則里，同樣存在三點(diǎn)重要因素，第一是正確的靶點(diǎn)，明確疾病與靶點(diǎn)的關(guān)系，明確藥物針對(duì)治療藥物具備的有效性，靶點(diǎn)具有可用的可預(yù)測的生物標(biāo)識(shí)；第二是正確的組織，化合物開發(fā)出來需要在體內(nèi)有生物利用度，給藥后藥物能夠到達(dá)給藥部位即達(dá)到靶點(diǎn)組織；第三是正確的安全性，明確安全性的界定，觀察**反應(yīng)劑量，幫助后續(xù)研發(fā)；三點(diǎn)結(jié)合更好地對(duì)新藥在研發(fā)早期階段的成藥性進(jìn)行評(píng)估。
02
改良型新藥的研發(fā)
改良型新藥是對(duì)已上市的藥品在結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等方面進(jìn)行改進(jìn)優(yōu)化，使其具有明顯的臨床優(yōu)勢的藥品。目前改良型新藥已成為全球新藥研發(fā)的主流，改良型新藥包含4種情形，即結(jié)構(gòu)優(yōu)化（2.1類）、制劑創(chuàng)新（2.2類）、新復(fù)方制劑（2.3類）、老藥新用增加新的適應(yīng)證（2.4類）。
目前改良型新藥，強(qiáng)調(diào)差異化研究，突出臨床研究優(yōu)勢。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中根據(jù)已有的增效、減毒等立題依據(jù)、優(yōu)勢提供相應(yīng)的藥效學(xué)和藥理學(xué)經(jīng)驗(yàn)。首選推薦藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果判斷后續(xù)藥物的**、設(shè)定臨床方案。最典型的例子當(dāng)屬阿曲庫銨，通過光學(xué)異構(gòu)體拆分，將其結(jié)構(gòu)改成順阿曲庫銨，減少組胺的釋放，從而增加對(duì)組胺的研究；其次是根據(jù)已知的活性成分，增加新的給藥途徑，對(duì)藥物生物分布變化和**變化情況作全面研究。以上兩點(diǎn)充分說明改良型新藥降低了新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究提出了高要求。
此外，值得關(guān)注的還有已知活性成分你的新適應(yīng)證，例如我國應(yīng)用最多的、國家重視度較高的兒科用藥，因兒童各器官發(fā)育存在差異，導(dǎo)致身體發(fā)育不全，這就要求兒科用藥設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮相關(guān)的法律法規(guī)、藥物在動(dòng)物體內(nèi)與人體內(nèi)發(fā)生反應(yīng)的對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)應(yīng)發(fā)育階段等。
改良型新藥強(qiáng)調(diào)立題依據(jù)需要有關(guān)鍵的臨床需求，針對(duì)不同的藥物有不同的設(shè)計(jì)點(diǎn)，根據(jù)不同的設(shè)計(jì)依據(jù)進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，從而可衍生出新技術(shù)藥物。
03
新技術(shù)藥物的挑戰(zhàn)
新技術(shù)藥物除了生物制劑以外，還有傳統(tǒng)的靶向到免疫治療、改善微環(huán)境的治療，即時(shí)下火熱的CAR-T治療等。對(duì)于免疫治療，很多腫瘤免疫相關(guān)產(chǎn)品與人體不相結(jié)合怎么辦？這就需要通過不同新的方法和新的技術(shù)進(jìn)行研究。
美國FDA白皮書中有解釋相關(guān)的新方法、新技術(shù)和新工具。由于不能進(jìn)行預(yù)測，一般發(fā)現(xiàn)**反應(yīng)較大藥物，可通過細(xì)胞因子釋放決定人體**反應(yīng)；因此很多國家將此指標(biāo)作為臨床計(jì)量的考量，即更低反應(yīng)。2017年EMA發(fā)布了“生物類似藥指導(dǎo)原則”，推薦最小反映劑量，降低生物技術(shù)藥物臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。主要是通過體外細(xì)胞因子釋放，利用人體的血液進(jìn)行相關(guān)研究，保證藥物的安全性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA的32項(xiàng)腫瘤免疫系統(tǒng)中，84%進(jìn)行了獨(dú)立的CRS臨床試驗(yàn)。
總而言之，無論是化藥、生物制劑，還是改良型新藥，藥理、藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物的毒理性試驗(yàn)必不可少，并依據(jù)其研究結(jié)果判斷是否成藥以及設(shè)定在臨床上的使用；雖然新技術(shù)藥物由于安全性與傳統(tǒng)藥物存在較大差異，帶來諸多挑戰(zhàn)，但是明確藥物獨(dú)立研究與評(píng)價(jià)基本技術(shù)要求，獲取基本數(shù)據(jù)支持新藥開發(fā)，控制開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，保證藥物高效安全開發(fā)，是醫(yī)藥研究者必須遵守的。
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