細(xì)菌耐藥已成為影響全人類健康的重大問題，引起了全世界廣泛的關(guān)注。世界衛(wèi)生組織提出的解決耐藥措施之一是研發(fā)耐藥快速準(zhǔn)確的新型診斷技術(shù)和相關(guān)試劑。傳統(tǒng)的檢測(cè)方法基于細(xì)菌培養(yǎng)，周期長(zhǎng)，易導(dǎo)致漏診、誤診，延誤治療時(shí)機(jī)。而基于基因的檢測(cè)技術(shù)，如具有靈敏、高效、快捷特點(diǎn)的基因芯片、數(shù)字 PCR等技術(shù)，是公認(rèn)的快速檢測(cè)技術(shù)。然而，到目前為止，由于耐藥基因型與表型結(jié)果的不一致，使得基因檢測(cè)只能作為培養(yǎng)法的輔助手段用于耐藥的檢測(cè)?！ ?/p>
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所馮婕研究組等針對(duì)肺炎鏈球菌β-內(nèi)酰胺耐藥這一重要臨床問題，采用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法挖掘耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)的規(guī)律，建立了基因型和表型之間的聯(lián)系，使得基因檢測(cè)不再是一個(gè)輔助手段，而有望成為一種主要的耐藥快速檢測(cè)技術(shù)。
肺炎鏈球菌β-內(nèi)酰胺耐藥的主要機(jī)制是三種青霉素結(jié)合蛋白（PBP1a，PBP2b和PBP2x）的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)域（TPD）的改變。由于不同臨床肺炎鏈球菌分離株P(guān)BPs的高度變異性，以及鏈球菌間重組導(dǎo)致的嵌合結(jié)構(gòu)，使得PBPs極具多樣化，導(dǎo)致了很難將PBPs的突變與臨床耐藥性聯(lián)系起來。馮婕組研究人員首先將NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)已公布的PBPs序列通過類別方差法計(jì)算，得到了139個(gè)與耐藥高度相關(guān)的HVLs (highly variant amino acid)。再以4300株肺炎鏈球菌的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)構(gòu)域（TPD）序列以及對(duì)應(yīng)頭孢呋辛、阿莫西林的耐藥表型作為數(shù)據(jù)庫(kù)，將其中80%的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，20%的數(shù)據(jù)作為檢驗(yàn)集，用HVLs去預(yù)測(cè)頭孢呋辛和阿莫西林的耐藥水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與用PBPs蛋白的TPD序列預(yù)測(cè)效果一樣好。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HVLs與PBPs的某些區(qū)域的序列有很強(qiáng)的相關(guān)性。因此，分別使用來自pbp2x (2253 bp)的750 bp片段和來自pbp2b (2058 bp)的750 bp片段可以很好地預(yù)測(cè)頭孢呋辛和阿莫西林的耐藥性。這種長(zhǎng)度只需要一個(gè)Sanger測(cè)序反應(yīng)即可，不僅使檢測(cè)操作更加簡(jiǎn)單，也降低了成本。此外，通過對(duì)人工構(gòu)建的突變體和來自更多臨床分離的菌株的耐藥表型的檢測(cè)，進(jìn)一步確認(rèn)了機(jī)器學(xué)習(xí)法能精確預(yù)測(cè)耐藥表型。應(yīng)用該預(yù)測(cè)方法，研究人員分析了NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)中已測(cè)序的8138株肺炎鏈球菌，進(jìn)而建立了耐藥表型、血清型以及ST型之間的關(guān)聯(lián)，促進(jìn)了對(duì)肺炎鏈球菌的流行病學(xué)的認(rèn)識(shí)?！ ?/p>
該研究成果在線發(fā)表于Briefings in Bioinformatics雜志，馮婕與南方科技大學(xué)教授楊亮為共同通訊作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金和北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的資助。
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