林奇綜合征的臨床表型以及遺傳學(xué)檢查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作用的進(jìn)一步評(píng)估

       2019 ASCO結(jié)直腸癌繼續(xù)教育專場(chǎng)，美國(guó)南加州大學(xué)諾里斯綜合癌癥中心的Stephen Gruber教授強(qiáng)調(diào)，林奇綜合征不僅僅只是人們通常認(rèn)為的遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，這種癌癥易感綜合征的臨床表型非常多樣化，新的臨床表型不斷被發(fā)現(xiàn)； 而且這些新的臨床表型對(duì)優(yōu)化遺傳學(xué)檢查、促進(jìn)患者及家屬的風(fēng)險(xiǎn)管理具有重大意義；最后指出二代測(cè)序提供的基因改變特征以及腫瘤突變負(fù)荷可以作為林奇綜合征新的檢測(cè)標(biāo)志物，對(duì)指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐具有重要作用。

       G家族與林奇綜合征

       1913年密西根大學(xué)的 Aldred Warthin教授最先報(bào)道了G家族，100余年前的他就敏銳地意識(shí)到G家族患者可罹患多種類型腫瘤，包括結(jié)直腸癌、胃癌、子宮癌等?，F(xiàn)密西根大學(xué)團(tuán)隊(duì)已追蹤G家族5代，評(píng)估了這一特殊家族中最常發(fā)生的癌癥類型（結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腦腫瘤和卵巢癌）以及罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。Henry Lynch教授首先將與G家族類似的表現(xiàn)命名為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌綜合征，但實(shí)際上患者不僅僅表現(xiàn)為結(jié)直腸癌，還可出現(xiàn)大量其他類型癌癥，而且明確了致腫瘤原因?yàn)殄e(cuò)配修復(fù)基因缺陷，所以為了更好地體現(xiàn)疾病臨床表型多樣性的特點(diǎn)并紀(jì)念Henry Lynch教授，現(xiàn)統(tǒng)稱為林奇綜合征，這一命名的確立標(biāo)志著人們開始真正關(guān)注并理解林奇綜合征的定義、患者治療以及相關(guān)基因改變。

       林奇綜合征患者及家屬的癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       年輕是更高患癌風(fēng)險(xiǎn)因素

       隨著時(shí)間的進(jìn)展，評(píng)估林奇綜合征患者及其家屬罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的手段也在不斷進(jìn)步。密西根大學(xué)的 Elena Stoffel 教授與遺傳學(xué)家合作，根據(jù)特異性的基因突變、癌癥類型、性別和年齡評(píng)估終生罹患某種類型癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估結(jié)果顯示，年輕人罹患癌癥的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高，老年人的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)也增高，只是不如年輕人明顯。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以為患者和家屬提供罹患癌癥可能性的相關(guān)信息，有助于決定如何對(duì)其進(jìn)行治療和管理。

       ASK2ME提供常見癌癥易感綜合征的患癌風(fēng)險(xiǎn)

       統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法為研究基因外顯性提供了大量信息，而且可以對(duì)人生任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，Giovanni Parmigiani、Danielle Braun和其同事發(fā)明了這種評(píng)估工具，使得統(tǒng)計(jì)學(xué)分析變得很容易。ASK2ME網(wǎng)站（https：//www.ask2me.org/）對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)系統(tǒng)總結(jié)后制作了計(jì)算器，只要輸入致病性基因、性別、年齡以及既往手術(shù)、腫瘤病史等信息，即可得到罹患與致病基因相關(guān)癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并附有未攜帶致病基因匹配者患癌風(fēng)險(xiǎn)作為對(duì)照，同時(shí)還能給出有針對(duì)性的推薦，推薦內(nèi)容匯集了包括NCCN指南在內(nèi)的所有指南內(nèi)容，通常這些指南所包含的內(nèi)容是最前沿的進(jìn)展。計(jì)算器實(shí)時(shí)更新，新的內(nèi)容不斷納入以保證現(xiàn)階段的最準(zhǔn)確性，因此患者的評(píng)估也應(yīng)隨計(jì)算器同步更新。對(duì)一些并不確定的癌癥綜合征的新的臨床表型，會(huì)以參考形式列舉出來(lái)。

       例如25歲女性攜帶MSH6突變，無(wú)手術(shù)史、無(wú)癌癥病史，采用ASK2ME計(jì)算器評(píng)估其發(fā)生癌癥風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌發(fā)生的可能性較大，發(fā)生可能性較低的癌癥包括腦腫瘤、小腸癌、胃癌、上尿路癌和尿道癌，并分別列出上述每種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；與MSH6突變相關(guān)性證據(jù)不充分的腫瘤包括肝膽腫瘤、腎癌、胰 腺癌、皮質(zhì)腺癌，未列出每種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)?？傊@個(gè)計(jì)算器功能相當(dāng)強(qiáng)大，對(duì)評(píng)估患者可能罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)以及臨床管理提供了有用的證據(jù)，不足之處是缺少罕見癌癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

       少見林奇綜合征臨床表型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       為進(jìn)一步評(píng)估林奇綜合征少見癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)ay Kastrinos教授與密西根大學(xué)合作，研究攜帶MLH1、MSH2或MSH6突變個(gè)體終生罹患胰 腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，主要是與SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示總體患胰 腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加至9倍，20至40歲的年輕人的風(fēng)險(xiǎn)更高，為30倍，50至70歲人群的風(fēng)險(xiǎn)為5倍。

       ASK2ME分析結(jié)果中亦未將前列腺癌納入其中，但確實(shí)有一部分前列腺癌與錯(cuò)配修復(fù)缺陷有關(guān)。Victoria Raymond教授評(píng)估了林奇綜合征家庭成員終生罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果證實(shí)攜帶錯(cuò)配修復(fù)缺陷的個(gè)體發(fā)生前列腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的確增加。需注意的是，目前對(duì)新診斷的前列腺癌存在認(rèn)識(shí)偏倚，并不推薦所有前列腺癌進(jìn)行林奇綜合征篩查，但如果治療決定會(huì)因此改變則另當(dāng)別論。

       遺傳學(xué)檢查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的作用

       對(duì)林奇綜合征臨床表型有了較多了解后，接下來(lái)將對(duì)遺傳學(xué)檢查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的作用做進(jìn)一步評(píng)估 。Greg Idos 和Allison Kurian兩位教授的團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共招募 2000 例患者，對(duì)包括 BRCA1、 BRCA2以及錯(cuò)配修復(fù)基因在內(nèi)的25個(gè)基因進(jìn)行檢查，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，招募者攜帶突變的可能性超過(guò) 2.5% ，或是表型與已知癌癥遺傳綜合征相似，既往均未接受過(guò)遺傳學(xué)檢查。研究作了兩項(xiàng)非常有意義的工作，一是調(diào)查了招募人員是否想了解有關(guān)待檢基因的一切相關(guān)信息，甚至是一些意義尚不明確基因變體的作用，絕大部分人員表示想要了解一切相關(guān)信息，即便這些信息目前還沒有明確解釋；二是招募人員的家庭成員也對(duì)檢查結(jié)果的相關(guān)信息有所了解，并被鼓勵(lì)參與到研究中來(lái)，現(xiàn)在研究隨訪的內(nèi)容包括了所有參與檢測(cè)的家庭成員信息。該研究顯示，檢測(cè)結(jié)果陰性者和檢測(cè)發(fā)現(xiàn)意義不明突變者的結(jié)果并無(wú)顯著差異，所以攜帶意義不明突變者不必恐慌。

       遺傳學(xué)標(biāo)志對(duì)發(fā)現(xiàn)林奇綜合征新表型的作用

       來(lái)自紀(jì)念斯隆凱特腫瘤中心的IMPACT研究納入超過(guò) 10000 例患者，進(jìn)行了腫瘤-正常組織的配對(duì)體細(xì)胞突變和胚系突變檢查，根據(jù)基因突變特征對(duì)患者進(jìn)行分類，對(duì)高腫瘤突變負(fù)荷者做進(jìn)一步研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二代測(cè)序顯示的高腫瘤突變負(fù)荷是錯(cuò)配修復(fù)缺陷的主要表型，意味著存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定，此類患者發(fā)的腫瘤是結(jié)直腸癌，然后是子宮內(nèi)膜癌、食管癌、胃癌，與家族G中的癌癥分布趨勢(shì)一致。很重要的一點(diǎn)是，高腫瘤突變負(fù)荷癌癥類型不僅包括小腸癌和膀胱癌這些一直認(rèn)為與林奇綜合征密切相關(guān)的癌癥，甚至軟組織肉瘤、甲狀腺癌、子宮肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌亦與林奇綜合征相關(guān)，雖不是典型表現(xiàn)，但依舊是林奇綜合征的組成部分，在臨床實(shí)踐中應(yīng)予考慮。

       IMPACT的研究者認(rèn)為，腫瘤突變和腫瘤突變負(fù)荷的意義非常重大，研究中37%的參研人員攜帶具有臨床意義的改變 ，其中前5000例患者中的11%參加了后續(xù)基因組匹配的臨床研究，研究的最終目標(biāo)不僅僅只是林奇綜合征的臨床表型，更重要的是MSI-H或是錯(cuò)配修復(fù)缺陷腫瘤有了帕博利珠單抗的跨瘤種治療，IMPACT研究支持一系列腫瘤都可能獲益于這一治療，其廣泛程度遠(yuǎn)超我們想象。越來(lái)越多的醫(yī)生在實(shí)驗(yàn)研究和臨床實(shí)踐中開始評(píng)估腫瘤的突變特征，其中也包括腫瘤-正常組織的配對(duì)研究。進(jìn)行腫瘤-正常組織配對(duì)研究最突出的組織是由19個(gè)腫瘤中心組成的腫瘤研究信息交換網(wǎng)絡(luò)組織，擬招募超過(guò) 250000例患者，采用相同標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行配對(duì)測(cè)序檢查。

       林奇綜合征不斷增加的臨床表型已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)既往所知，這對(duì)臨床實(shí)踐有著重要的指導(dǎo)作用。林奇綜合征和其他常見遺傳性癌癥綜合征的基因組合檢查安全有效，并能指導(dǎo)患者及其家族成員進(jìn)行罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。遺傳學(xué)標(biāo)志如腫瘤突變負(fù)荷或是突變特征與錯(cuò)配修復(fù)缺陷密切相關(guān)，均可影響臨床實(shí)踐。